GastroPlus-上海凡默谷信息技术有限公司-上海凡默谷信息技术有限公司

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什么是GastroPlus^® ？

GastroPlus是全球应用最广泛的PBPK/PD及制剂模拟软件之一，FDA、EMA、中国NMPA、日本厚生省、各大制药公司都在广泛应用：

法规部门验证新药及仿制药的数据合理性，评估用药风险等；
制药企业考察药物的体内吸收与处置过程，决策新药与仿制药的制剂开发，指导临床试验的开展等；
学术单位进行机制研究，指导实验设计，减少盲目摸索。

GastroPlus^®为何如此受青睐？

胃肠道高级房室吸收与转运模型(ACAT model)

Advanced Compartmental Absorption & Transit model

FDA推荐的业界权威的胃肠道生理学模型

该模型由密西根大学Amidon教授及FDA药品审评中心Lawrence Yu博士共同开发的CAT模型进一步优化而来。

按生理学特征将胃肠道分为胃、十二指肠、空肠等9个房室，考虑了药物在胃肠道中的溶解、溶出、渗透等6种状态，可模拟API及其制剂在动物和人体的吸收过程。

目前ACAT模型已得到FDA的全面认可，是FDA及制药业界内共同推荐的权威的口服吸收模型。

生理药代动力学模型 (PBPK model)

Physiologically Based Pharmacokinetic Model

合理、丰富的组织器官生理学模型

GastroPlus根据大量人体及动物生理学数据，开发出PEAR(年龄相关的人群生理参数估计)功能，准确搭建了动物及人的生理处置模型。

该模型的参数代表机体各个脏器组织的生理、解剖学特征，并经反复验证。通过PBPK模型可考察药物在机体各个组织的分布、代谢和排泄过程，以进行IVIVE（体外体内转化）参数转化以及种属间/种属内的外推。

GastroPlus^®的主要应用：

预测化合物在不同种属体内的吸收，鉴定影响化合物口服吸收的关键因素(如溶解度、粒径、剂量等)，指导制剂处方设计
通过药物的体外理化及生理药剂学数据，预测药物在动物及人体血浆、组织中的主要PK参数、PK曲线与药效变化
预测剂型、剂量、食物、生理病理状态、人群等条件发生变化时，药物在人体PK/PD的改变
建立制剂体内外相关性模型，指导建立有区分能力的溶出条件，辅助制剂处方的开发与筛选
虚拟生物等效性试验，评估受试制剂与参比制剂生物等效的可能性
考察药物的非线性吸收与代谢过程，预测药物相互作用DDI
模拟经眼部、肺部、透皮、肌肉、口腔黏膜、关节腔等途径给药后，药物在局部区域及体循环的药时曲线
搭建单克隆抗体、单抗药物偶联物ADC的PBPK模型，预测及考察单抗药物在动物与人体内完整过程

GastroPlus^® 功能模块示意图

目前，GastroPlus共有11个模块

基础模块

预测药物在动物或人体内吸收过程
考察基于经典房室模型的处置过程
参数敏感性PSA分析
群体模拟与虚拟生物等效性试验

生理药代动力学PBPK模块

基于生理的动物及人体处置模型
预测血浆与组织中的PK变化
种属内/种属间的PK推导

药代动力学参数计算PK 模块

计算药代动力学参数

代谢酶与转运体模块

代谢酶或转运体在动物及人体内的生理学数据
体外向体内动力学数据的转换

药物相互作用DDI模块

预测基于代谢酶或转运体的药物相互作用

药效动力学PD 模块

构建PK-PD或PBPK-PD结合模型

优化模块

优化各种模型参数
反推制剂体内溶出行为
优化临床给药方案

体内外相关IVIVC模块

建立制剂体内外相关性模型

其他给药途径模块

模拟药物经眼部、肺部、透皮、肌肉、口腔黏膜、关节腔等途径给药后的体内过程

理化、代谢、转运体性质预测模块

基于化合物的结构式预测理化、生物药剂学、代谢、转运体方面的参数

生物大分子模块

预测单克隆抗体、抗体药物偶联物在动物及人体内的分布和清除过程
预测单抗药物在体内的PK曲线

GastroPlus^®在药物研发及临床中的应用

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基础模块 Base Module

基础模块是软件的核心和主操作界面，内嵌了独有的胃肠道高级房室吸收与转运ACAT模型

基础模块是软件的核心和主体操作的界面，其余10个可选模块的运行均基于基础模块
该模块内嵌GastroPlus独有的权威高级房室吸收与转运模型 (ACAT模型)，并提供了经典处置模型—房室模型
预测药物在动物或人体的溶出、吸收和PK特征
进行参数敏感性分析PSA，鉴定影响药物吸收或生物利用度的关键参数
进行群体参数的设置，基于群体模拟考察制剂间的生物等效性
整合了机制性沉淀、肝肠循环、细胞间隙扩散、纳米粒径校正、环糊精包合作用等多种数学模型，全面探讨药物体内过程
药物信息参数与实测数据的输入，模拟结果的呈现与输出

高级房室吸收与转运模型（ACAT模型）

特色

胃肠道生理模型包括：

空腹、餐后（不同餐食情况）状态下的人、犬、大鼠、小鼠、猕猴、食蟹猴、猪
空腹状态下的兔、猫
内建动态的肠液体积模型
上述所有种属的胃肠道生理学参数均内置于此模块，并支持用户自定义

支持多种给药途径与剂型:

静脉：推注、滴注
口服速释制剂：溶液、混悬液、片剂、胶囊
口服缓控释制剂：胃滞留、分散片、整体片、肠溶片、肠溶胶囊等

四种模拟方式:

单次模拟
批量模拟
参数敏感性分析 (PSA)：鉴定影响吸收或生物利用度的关键参数
群体模拟：虚拟BE计算、多样本的群体考察

生理药代动力学模型PBPK模块（PBPK Module）

IVIVE体外体内转化、种属间/种属内PK外推，预测血浆与组织中的PK

该模块可轻松构建人体和动物的组织器官生理学模型参数，进行体外体内转化，种属间/种属内外推
预测药物在不同种属血浆和组织中药时曲线、分布体积、AUC、Cmax等，更好地解析药物在体内的ADME动态过程
整合了大量特定人群的生理学参数，便于构建特定人群的PBPK模型，研究特定人群的用药信息

特色

根据11039例人体的生理学数据，开发出PEAR(年龄相关的人群生理参数估计)功能，用于构建不同年龄段(早产儿、新生儿、婴幼儿、儿童、成人、老人)、欧美和亚洲（高加索人、中国人、日本人）、男性和女性的人体PBPK模型
提供了多种特定人群状态的PBPK模型，包括三种不同程度的肝损伤模型、肥胖模型、肾损伤模型以及妊娠女性模型等，并内建了相应的生理参数
内建数学转化公式，自动校正成人的F_up& R_bp在儿童体内的变化，确保模型的准确预测。
内建了生理药代动力学模型包括13个脏器组织室，分别是：心、肝、脾、肺、肾、脑、肠(ACAT模型)、肌肉、皮肤、脂肪、红骨髓、黄骨髓、生殖器
提供大鼠、小鼠、犬、猴、兔子和猪等动物生理学模型
可定义PBPK模型血液室(动、静脉室)的清除率，并可添加代谢酶的表达等数据
可自定义增加特殊的组织，比如肿瘤等；自定义删除内建的组织模型；自定义血流限速或膜限速的组织类型。

术语

IVIVE：In Vitro-In Vivo Extrapolation 体外体内转化。 F_up：游离药物分数。 R_bp：全血血浆药物浓度。

药代动力学参数计算模块（PKPlus Module）

拟合计算机房室模型以及非房室模型的药动学参数

该模块可同时拟合1室、2室、3室和非房室模型的PK参数，并自动根据赤池信息准则（AIC, Akaike Information Criterion）选择最优的模型。
可同时拟合静脉和口服给药后血药浓度-时间数据，还可获得口服生物利用度、一级吸收速率常数和吸收时滞等参数。

代谢酶和转运体模块（Metabolism and Transporter Module）

模拟代谢酶和转运体所介导的PK行为，追踪代谢物的体内过程

该模块用于评价肝、肠或PBPK模型组织中涉及代谢酶和转运体的过程, 模拟代谢酶和转运体介导的非线性饱和过程
模块内建了相关动物及人体组织器官代谢酶或转运体分布的生理学参数。

特色

包括主要的CYP酶，UGT酶，SULT酶，AOX酶，CES酶；及主要的转运体在相关动物及人体内生理分布数据
内建CYP2B6, 2C9, 2C19不同基因型(强、中、弱代谢)人群的酶表达数据
可自定义增加其它的酶或转运体，并指定表达到具体的组织器官中
内建了公认的数学计算公式，基于体外代谢酶的K_m, V_max, CL_int, T_1/2等参数进行体内数据的转化
根据Specific PStc模型，直接基于转运体的被动扩散速率及动力学数据进行体内过程的转换

DDI药物相互作用模块（Drug-Drug Interaction Module）

预测基于代谢酶或转运体影响的药物-药物相互作用

该模块提供了涵盖各种代谢酶的标准底物、抑制剂、诱导剂的数据库，收录了这些工具药物所有的相关参数（Ki、EC50、房室模型和PBPK模型等），以便快速预测在研药物是否与数据库的药物存在相互作用；
用户也可自己搭建两种药物的PK模型，并考察联合用药后PK参数以及PK曲线的变化。

特色

提供稳态(steady-state)和动态(dynamic) 的DDI预测模型
支持竞争性抑制或诱导，时间依赖性的抑制或诱导的相互作用类型
综合考虑肠道代谢对药物相互作用的贡献
可由内置的转换工具从体外重组酶(rCYP)或微粒体数据计算代谢分数(f_m)
提供多种药物的数据库（底物、抑制剂、诱导剂），用户可快速的预测在研究药物的DDI作用

药代/药效动力学结合模块（PDPlus Module）

轻松构建PK-PD模型，通过PK-PD或PBPK-PD分析血浆或组织中的PD变化

该模块可轻松搭建血浆药物浓度与治疗效应间的相互关系模型(PK-PD)，PD数据也可链接组织中的药物浓度数据，建立PBPK-PD模型。
预测临床给药方案、剂型等变化后药物在血浆或组织中的药效或毒性变化；辅助优选临床候选化合物、解释药效或毒性、制定临床试验方案和确定临床给药剂型等

PD模块提供了多种标准的药效动力学模型

直接效应模型：

线性模型
对数线性模型
Emax模型
Hill’s模型 (Sigmoid Emax模型)

间接效应模型：

效应室模型
4种转导(turnover)模型 (Class I – IV)
细胞杀死模型
细菌杀死模型
前体物质依赖的间接效应模型（Class V-VIII）

特色

可一次性拟合多种药效动力学模型，并根据AIC值的大小选择最优的模型

预测不同给药途径、剂型、剂量、给药方案下，药效的变化
PD模型可与组织血药浓度相链接，建立PBPK-PD模型
对所选的PK-PD模型自动进行初值估算
考虑不同种属（人、犬、大鼠、小鼠、猴、猪等）血浆或组织蛋白结合率的差异

优化模块（Optimization Module）

优化各种模型参数

基于体内PK曲线，优化反推制剂体内释放行为，指导溶出方法的开发优化临床给药方案及制剂参数，指导制剂处方开发

特色

模型的拟合：可对多种模型参数进行拟合，自动寻找出表征药物体内行为的最优模型
基于体内PK曲线的反推：由PK曲线优化并反推得到制剂胃肠道中的释放行为，为制剂体外溶出方法的开发，建立制剂的体内外相关性模型提供依据
制剂设计与开发的指导：根据期望获得的血浆或组织药物暴露，推导出对应的体外释放特征、临床给药方案等，并用于指导制剂处方的设计与开发

体内外相关性模块（ IVIVC Module）

建立制剂体内外相关性模型，指导溶出标准的建立以及制剂处方的开发

该模块提供了建立制剂体内外相关性(IVIVC)的科学方法，用于指导制剂设计和研发。
IVIVC是一种具有预测能力的数学模型，所建立的IVIVC模型，一方面可以在临床研究期间或药物获批上市后，为药品生产过程发生变更(如处方、工艺等方面的变更)，提供豁免生物等效性研究依据；另一方面协助研发者制定更加合理的释放度质量标准。

该模块提供了5种去卷积方法

机制性吸收模型法
（Mechanistic Absorption Model）- GastroPlus独有方法
数值反卷积法
（Numerical Deconvolution）
Wagner-Nelson法
（1-房室 model）
Loo-Riegelman 法
（2-房室 model）
Loo-Riegelman 法
（3-房室 model）

特色

传统的反卷积方法简化假设，建立的是体外溶出与生物利用度间的相互关系
输出的统计学结果中包含了FDA要求的内部或外部验证所需的参数，可用于新药申报
机制性吸收模型反卷积法基于GastroPlus独有且最权威的吸收模型(ACAT模型)：适用于描述药物在体内任何非线性和复杂性的行为，从而更加合理地建立体外溶出与体内释放间的IVIVC

其他给药途径模块（ADRM Module）

模拟局部给药后的在动物及人体内的变化过程

该模块可模拟药物经眼部、肺部（鼻内和呼吸道）、皮肤（真皮和皮下）、口腔黏膜、肌肉注射、关节腔给药后的体内过程
预测眼部、肺部、皮肤、口腔、肌肉、关节腔等不同区域，以及全身各组织与血浆中的药物浓度，探索不同的给药途径对体内吸收和处置的影响

适用剂型

眼部给药模型适用的制剂

包括滴眼液（局部用溶液剂或混悬剂）、IVT（玻璃体内注射剂或混悬液）、玻璃体内或结膜下埋植剂等；

肺部（鼻内和呼吸道）给药模型适用的制剂
包括注射溶液剂和粉末、吸入溶液剂及粉末、气管给药制剂和喷鼻剂等；
透皮给药模型适用的剂型
包括液体制剂（溶液剂、露、混悬液）、半固体制剂（凝胶、乳膏剂、糊剂）储库型贴剂和皮下注射制剂（皮下注射溶液剂、注射混悬液及缓控释制剂，如长效微球）等；
肌肉注射给药模型适用的剂型
包括溶液剂、混悬液和缓控释制剂；
关节腔注射给药模型适用的剂型
包括关节内注射的溶液、快速释放的混悬液以及缓释剂型等；
口腔给药模型适用的制剂
包括舌下溶液剂或片剂、舌喷雾剂和口腔含片、口腔溶液剂或片剂、口腔缓释贴片等。

眼部、肺部、透皮、口腔给药模型

理化、代谢、转运体性质预测模块（ADMET Predictor Module）

根据化学结构式快速准确地预测化合物的理化、生物药剂学以及代谢性质参数

该模块可根据化合物的化学结构式快速准确地预测化合物所对应的理化、生物药剂学性质、代谢和转运体性质参数，以便快速搭建化合物完整的初始PBPK模型，进行药物体内行为的预估或化合物的筛选。
该模块可预测化合物的分子量、脂溶性、水溶性、pKa、肠道渗透性、血浆蛋白结合率、全血血浆药物浓度比、血脑屏障透过率、分布体积、代谢酶的底物、代谢动力学(V_max, K_m和 CL_int)以及转运体的底物或抑制剂等信息。

特色

可批量导入化合物结构进行吸收、分布和代谢方面性质参数的预测
所预测的参数可快速搭建PBPK模型，考察化合物的吸收和PK特征，用于模型的搭建，早期化合物的筛选
该模块所预测的ADME性质参数已被大量第三方文献评估，是高精准性的模型

生物大分子模块（Biologics Module）

研究和模拟生物大分子药物在动物及人体内的吸收、分布、清除等过程

生物大分子PBPK示意图

所有的脏器组织通过血液循环和淋巴循环串联起来
淋巴结用于汇集和过滤来自组织器官和回到体循环的淋巴液
模型中的每个组织划分成三个部分：血液室、核内质以及细胞间隙室

特色

模型整合了细胞旁路转运（对流转运机制）和跨膜转运（流体相内吞作用）两种转运模型
可模拟FcRn（新生儿Fc受体）介导的抗体保护过程：mAb与FcRn受体结合具有pH依赖性
可考察抗体药物偶联物（ADC）在动物及人体内的分布、转运等过程
靶标介导的抗体分布与消除，考察间隙中抗原-抗体结合过程及复合物的分布、转运等过程
可模拟内涵体中内源性IgG和治疗性mAb与FcRn的竞争性结合
支持静脉推注（IV bolus）、静脉滴注（IV infusion）、皮下注射（SQ）、肌肉注射（IM）四种给药方式

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案例1： GastroPlus模拟药物在肠道中的浓度，豁免FDA要求的额外临床试验

新药评审中，FDA怀疑Pfizer的在研药物SR在肠中的浓度和该药物与P-gp和CYP3A4的Ki值相近，可能会与其他药物产生药物相互作用（DDI), 因此要求Pfizer增加额外的临床试验以测定该药在人肠中的浓度。

目的

Pfizer研究人员采用GastroPlus了在研药物SR在人体各肠段的肠腔和肠细胞中的药物浓度，以期豁免FDA要求的额外临床试验。

结果与方法

研究人员采用在研药物SR的理化性质、体外代谢、临床静注和口服的PK数据，通过GastroPlus建立并验证了PBPK模型，从而模拟SR在各肠段中的药时曲线。

模拟结果表明，在研药物SR在人体各肠段肠腔的浓度和肠细胞的浓度均远低于Ki值，因此产生药物相互作用的可能性很小。

结论

Pfizer提交该申请资料后，FDA也采用GastroPlus建模

并用该药物的临床PK数据进行模型的验证，最终认可了模拟的结果

并豁免了该药物额外的临床试验。

Ref: Hosea, N. (2009), AAPS Annual Meeting and Exposition, Los Angeles, CA, USA

案例2：采用GastroPlus进行种属间/种属内PK外推

已有数据

更昔洛韦及其前药缬更昔洛韦的理化性质、酶及转运体的动力学数据、动物、成人及儿童的PK数据等

目的

建立药物在动物、成人及儿童体内的PBPK模型，考察目标患者预测与观测的PK行为是否一致，以指导目标患者临床用药剂量的设置。

方法

通过GastroPlus构建药物在动物及人体的生理模型，用已有的PK数据验证和修正模型参数与公式，确保模型的准确性；
将模型用于对目标患者体内PK的预测，考察按照成人相同ADME过程的参数设置是否能准确预测目标患者的PK；若能体现出相同的ADME过程，以此分析目标患者的临床剂量是否需要进行调整和优化。

结果

GastroPlus的PBPK模型可很好地反映各个种属观测的PK结果，预测结果和试验观测值较为一致；
目标患者表现与其他人群相似的PK与PD行为，且通过PBPK模型未发现有其它的生理机制将影响该药物在体内的暴露；
已设定的给药方案在目标人群中有较好的PK与PD行为，因此后期临床试验用药时，目标患者可采用该给药剂量的临床方案。

Ref：AAPS J. 2016 Nov; 18(6): 1453-1463. Clin Pharmacol Ther. 2016 Dec; 100 (6): 761-769.

案例3： GastroPlus考察粒径变更后的生物等效性，豁免FDA要求的BE试验

杨森制药在卡格列净的药品开发中，原料药API结晶工艺从原来的非粒径工程NPE变更为粒径工程PE，导致API的粒径可能产生变化；
I期，II期及IIIa期试验采用的是非粒径工程NPE的API，而IIIb期采用的是粒径工程PE的制剂；
FDA认为该药物临床药理学及说明书生物药剂学性质部分的描述是根据非粒径工程NPE API开展的I期临床试验数据获得的，而IIIb计划采用粒径工程PE API开展试验，需补充这两种制剂的相对生物利用度试验。

目的

通过GastroPlus建模与模拟的结果，考察这两种制剂是否生物等效，以期豁免补充的临床试验。

方法

结合卡格列净的理化、代谢及PK数据搭建该药物的PK模型，并验证模型的准确性；
进行粒径变化的参数敏感性分析，分析确保生物等效的粒径范围；
开展虚拟生物等效性试验，考察不同粒径工程的制剂生物等效性的可能性。

结果

参数敏感性分析显示API的平均粒径是决定该制剂能否生物等效的主要因素，而与给药剂量的相关性较小；
虚拟生物等效性考察结果表明：当粒径小于40 µm且在临床常用剂量下，采用PE API和NPE API制备的两种片剂，其结果为生物等效；
杨森制药将结果提交给FDA后，FDA对模拟结果进行验证和审核后，认可了模拟结果并豁免了该补充的临床试验。

Ref: Christophe Tistaert , Janssen, AAPS Meeting, 2015

案例4：In vitro-in vivo correlation (IVIVC，体内外相关性)

已有数据

某BCS I类药物的理化性和PK参数，实测的不同口服制剂的血浆药时曲线(控释)，实测相应制剂的体外溶出数据。

目的

采用不同方法建立A级IVIVC模型，并进行内部与外部验证考察相关性模型建立的准确性；
探究建立的IVIVC模型是否可以用于预测释放机制不同的处方的体内PK曲线。

方法

在GastroPlus中，分别建立不同制剂的PK模型，并分别加载实测的体外及反卷积的体内释放曲线，选择机制性反卷积方法建立体内外相关性。

结论

采用GastroPlus的机制性反卷积法 (Mechanistic Absorption Model Deconvolution)可建立起符合法规要求的IVIVC模型；
GastroPlus的相关性模型外部验证预测范围更宽，可以准确预测释放机理相同其它受试制剂的体内PK曲线；
不同的相关性方法均无法准确预测释放机制不同的受试制剂体内PK曲线，即不同释放机制的制剂超出了所建立IVIVC模型的预测范围。

Ref：Pharm Res. 2013 Jan; 30(1): 179-90.

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导读

凡默谷技术部精取了近年来GastroPlus在不同领域的应用文章，共13类。

分别为：GastroPlus在FDA等法规部门的应用；在PBPK、ACAT、PBBM 模型应用的综述；预测PK曲线或PK参数；在口服吸收、制剂开发等的应用；在IVIVC, IVIVR, BE考察的应用；在PK-PD结合模型的应用；在预测特定人群PK的应用；在预测药物相互作用DDI的应用；在考察食物效应的应用；在考特殊给药途径的应用；在毒理领域的应用；评估GastroPlus预测准确性的应用及中国用户采用GastroPlus发表的应用文章。

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