【建模文章解读】采用生理药动学PBPK模型预测潜在的药物相互作用DDI：咖啡因和环丙沙星的案例研究

导 读

为促进制药同行对建模与模拟方法的深入理解，多参考国内外同行建模的思路与流程，深入理解应用案例中建模的要点；凡默谷技术部精心挑选了建模与模拟较有特色的文章进行剖析解读，希望对您有帮助。

推荐理由

该文章详细剖析如何基于GastroPlus软件结合药物的理化参数及体内清除及分布数据，搭建底物和作用药物的PopPK，更涉及PopPK模型中敏感参数的优化及调整思路，并最终模拟出低、中、高剂量的作用药物对底物的体内暴露量的影响，这对于两个药物联合给药的方案设计具有较为重要的指导意义。 

文献摘要

过去的几十年中，PBPK模型的应用已经从预测临床前或者人体PK方面拓展到了药物研究与开发阶段的预测药物的相互作用方面，该篇文献报道了采用PBPK建模方式预测环丙沙星与咖啡因人体PK及DDI，这个案例由5部分组成：模拟，验证，参数敏感性分析，参数优化，模型评估。

将咖啡因和环丙沙星作为工具化合物阐述PBPK建模模拟的应用。

1. 研究背景

药物DDI的影响导致了很多给药禁忌或者造成药物在IV临床研究时而退出市场或没有通过药物监管部门的批准上市。因此药物研究初期，确定了候选化合物，需要评估化合物潜在的DDI，以此来确保药物的安全有效。

最初采用简单的静态经验模型可以预测稳态DDI，但这种静态模型无法模拟作用药物给药前后底物的暴露数比例，也无法预测动态的DDI。近些年来，生理的PBPK模型已经被用于DDI的评估，并且可以模拟底物和作用药物随时间而变化的动力学参数。

商业性的软件如GastroPlus被推荐用于DDI的预测，它可以将药物体外，体内以及临床的数据结合起来更有效地评估动态DDI。

本次研究提及的案例，基于GastroPlus软件预测环丙沙星和咖啡因的PK曲线及DDI，该预测包括5个环节：（1）模拟（2）验证，（3）参数敏感性分析，（4）参数优化，（5）最终评估；通过上述建模环节中，充分理解软件在预测PK曲线及DDI方面的应用。

2 建模数据与处理

2.1 咖啡因及环丙沙星的建模参数列表

2.2 数据获取及处理

药物的理化参数及ADME性质参数是通过GastroPlus软件中ADMET模块进行预测的，软件同时内建了胃肠道的吸收模型ACAT模型，该模型结合药物的溶解度、渗透性、logP、粒子大小、解离常数pKa、描述药物穿过胃肠道的过程中的溶解，沉淀，吸收等特性。

在PBPK模型中，组织类型认为是血流限速型，肝脏和肾脏是药物代谢的主要器官。Kp采用Poulin and Theil公式进行计算，并且假设药物通过被动扩散均匀地进入组织和血浆中，并且药物与血脂或者血浆蛋白没有特异性结合。

假设咖啡因在体内主要被CYP1A2代谢，并且不存在其他代谢酶或者转运体的参与。环丙沙星作为作用药物对CYP1A2的IC50值来自于文献数值，咖啡因与环丙沙星人体PK的平均年龄，给药剂量，给药间隔时间等均依据临床DDI研究进行设定。

3 模型结果与分析

3.1 PBPK模型建立的流程

3.2 咖啡因模型结果

3.3 环丙沙星模型结果

3.4 环丙沙星PK模型调整的思路及PSA分析

3.4.1模型调整思路

采用GastroPlus软件预测得到的PK的Cmax，AUC，Tmax远低于实测值，首先考虑溶解度的原因，环丙沙星临床上以盐的形式给药，这种成盐的方式可以改善溶解性能，溶出速率以及渗透性，然而在该PBPK模型中，环丙沙星是以分子的形式存在，这就造成两者之间吸收的差异。

ADMET Predictor基于结构式预测得到的分子的溶解度为0.266mg/ml，将此数据调整至30mg/ml（来自Drug Bank）调整之后，预测参数得到很大的改善，但与实测数据仍有很大差异，采用PSA分析评估各参数对PBPK模型的影响程度。

3.4.2 PSA分析

PSA分析peff，肠道首过效应，肠细胞的游离药物分数，logD，肝脏的Kp，环丙沙星的CL对口服PK的影响，PSA分析结果表明肠道首过效应，肠细胞的游离药物分数，logD以及肾脏的Kp对口服PK的影响甚小，属于不敏感参数；peff，肝脏的Kp，环丙沙星的CL对PK的影响较为显著。

综合上述敏感参数对PK的影响，对其进行调整与优化，最终使得预测PK与实测PK更加吻合。

3.5 DDI模型结果

咖啡因单独给药与联合给药PK参数的预测值与实测值比较

模拟环丙沙星多种剂量下（750mg、500mg、250mg）对咖啡因药动学的影响，环丙沙星750mg给药剂量造成咖啡因Cmax增加10%，AUC增加50%，500mg给药剂量造成咖啡因Cmax增加10%，AUC增加40%，250mg给药剂量造成咖啡因Cmax增加10%，AUC增加20%，综上，无论环丙沙星低、中、高剂量，咖啡因Cmax的增幅是相似的，但是AUC的增幅与剂量成正比。

4 总结

本次案例以环丙沙星和咖啡因作为模型药物，阐述如何基于ADMET Predictor和PBPK软件来预测药物PK以及可能产生的DDI，DDI预测结果表明低、中、高剂量下的环丙沙星对咖啡因PK均有不同程度的影响，随着环丙沙星联合给药剂量的提高，对咖啡因的体内总暴露量也越来越高，因此对于临床给药方案的设计，在二者同时给药时，环丙沙星的剂量不宜设置太高。

5 应用软件与模拟

该案例应用的软件是GastroPlus (version 9.0)，涉及模块有Base, PBPK, Metabolism & Transporter, Optimization, ADMET Predictor, DDI。

参考文献

Park M H, Shin S H, Byeon J J, et al. Prediction of pharmacokinetics and drug-drug interaction potential using physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modeling approach: A case study of caffeine and ciprofloxacin[J]. The Korean Journal of Physiology & Pharmacology, 2017, 21(1): 107-115.IF=2.062