【杨森制药案例】采用生理药代动力学PBPK模型支持药品说明书的制定
背 景
过去几十年，制药企业和法规部门使用PBPK建模和模拟进行大量的研究，以解决很多临床问题，例如探索药物的外在影响因素和内在因素对药物的体内暴露的影响。外在影响因素指例如联合用药引起的药物相互作用DDI，食物摄入的影响，和内在因素指例如年龄，器官功能障碍，疾病状态，基因多态性等的影响。
PPT要点
2011-2019年，杨森制药或杨森联合其他制药企业共提交了10个药品的多个生理药代动力学PBPK给法规部门，PBPK模型在其中的作用和法规部门的反馈汇总如下：
1. Rivaroxaban利伐沙班，商品名拜瑞妥
口服抗凝血剂，由杨森和拜耳合作提供给法规部门。
PBPK的用途：
评估复杂和多重因素介导的药物相互作用DDI的情况-模拟在肾功能不全的受试者中给予了P-gp和CYP3A4抑制剂后，对利伐沙班的影响。
该模拟结果指导了药品说明书的制定。
详情见FDA Review https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2011/022406Orig1s000ClinPharmR.pdf
2. Rilpivirine利匹韦林，商品名EDURANT
治疗HIV感染
PBPK的用途：
预测Rilpivirine利匹韦林与利福布汀Rifabutin联合用药后，利匹韦林的最佳给药方案；预测服用利福布汀Rifabutin一段时间后停药，接着再服用利匹韦林时对应的最佳给药方案。
该模拟结果指导了药品说明书的制定。
详情见FDA Review：https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2011/202022Orig1s000ClinPharmR.pdf
3. Canagliflozin卡格列净，商品名INVOKANA
治疗II型糖尿病
PBPK的用途：
1） 通过模拟与辛伐他汀（CYP3A底物），乙炔雌二醇（CYP3A底物）和S-华法林（CYP2C9底物）联合用药，确认体内无DDI风险。
该模拟结果指导了说明书的制定。
2） NDA申报中，通过PBPK模型豁免粒径工艺的变更后的生物等效性BE试验
该模拟结果获得了法规部门的认可。
3） 通过模拟考察可能会出现低含量的新晶型的上市后药品是否还BE，支持上市后获批。
模拟结果获得了法规部门的认可。
部分内容详情见
1）FDA Review：https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2013/204042Orig1s000ClinPharmR.pdf
2）https://www.jianguoyun.com/p/DVMgS4kQ_a64BxiT1c0C
4. Macitentan马西替坦，商品名OPSUMIT
治疗肺动脉高压
PBPK的用途：
预测CYP3A强抑制剂对Macitentan马西替坦体内PK的影响。
该模拟结果指导了说明书的制定。
详情见FDA Review：https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2013/204410Orig1s000ClinPharmR.pdf
5. Ibrutinib依鲁替尼，商品名IMBRUVICA
BTK抑制剂，抗肿瘤
PBPK的用途：
预测CYP3A中等抑制剂或中等诱导剂对Ibrutinib依鲁替尼体内PK的影响
该模拟结果指导了说明书的制定。
详情见FDA Review：https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2017/205552Orig1S001.pdf
6. Simeprevir西咪匹韦，商品名OLYSIO
抗丙肝病毒HCV的NS3/4A蛋白酶抑制剂
PBPK的用途：
1）通过模型评估转运体OATP1B1 / 3对Simeprevir西咪匹韦体内处置的影响
该模拟结果指导了说明书的制定。
2）通过模型指导药品溶出标准的变更
模拟结果获得了法规部门的认可。
详情见FDA Review：https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2013/205123Orig1s000ClinPharmR.pdf
7. Canagliflozin& Metformin卡格列净&二甲双胍复方，
商品名缓释Invokamet XR
治疗II型糖尿病
PBPK的用途：
通过PBPK模型考察卡格列净临床相关的溶出标准
该模拟结果获得了法规监管的认可。
详情见FDA Review NDA205879
8. Apalutamide 阿帕鲁胺 ，商品名ERLEADA
第2代非甾体雄激素受体抑制剂，抗肿瘤
PBPK的用途：
1） 预测CYP3A或CYP2C8抑制剂/诱导剂对Apalutamide阿帕鲁胺体内暴露的影响
该模拟结果指导了说明书的制定。
2） 预测Apalutamide阿帕鲁胺对OAT3或OCT2 / MATE底物的影响
该模拟结果未指导说明书的制定。
3） 通过PBPK模型考察阿帕鲁胺临床相关的溶出标准
该模拟结果获得了法规监管的认可。
4） 通过PBPK模型考察多晶型含量对临床相关的质量标准的影响
该模拟结果获得了法规监管的认可（除EMA外）。
详情见FDA Review：https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2018/210951Orig1s000MultidisciplineR.pdf
9. Esketamine艾氯胺酮，商品名SPRAVATO
抗抑郁的鼻喷雾剂
PBPK的用途：
1）预测Esketamine艾氯胺酮（鼻腔）对咪达唑仑（CYP3A底物）和乙炔雌二醇的影响
该模拟结果只表明存在这种可能性。
2）预测CYP2B6抑制剂对鼻腔给药的Esketamine艾氯胺酮的体内暴露的影响，
该模拟结果未指导说明书的制定。
详情见FDA Review：https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2019/211243Orig1s000ClinPharmR.pdf
10. Erdafitinib厄达替尼，商品名BALVERSA
抗肿瘤药
PBPK的用途：
1） 预测Erdafitinib厄达替尼在CYP2C9 * 3 / * 3基因型受试者中的体内暴露
该模拟结果指导了说明书的制定。
2） 预测CYP3A 或 CYP2C9抑制剂对Erdafitinib厄达替尼在CYP2C9 * 3 / * 3基因型受试者中的影响
该模拟结果指导了说明书的制定。
3） 预测CYP3A / 2C9强诱导剂对erdafitinib的体内影响
该模拟结果未指导说明书的制定。
4） 预测erdafitinib对Pgp底物的影响，联合用药时交错给药的影响
交错给药的模拟结果获得了法规监管的认可。
5） 预测erdafitinib对咪达唑仑的影响
该模拟结果未指导说明书的制定。
6） 预测erdafinitib对OCT2底物的影响
该模拟结果未指导说明书的制定。
详情见FDA Review：https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2019/212018Orig1s000MultidisciplineR.pdf