【译文】FDA行业指导原则：评估具有pH依赖的药物与胃酸减少剂同服后的药物相互作用DDI风险:研究方案设计，数据分析和临床意义

导  读

FDA于2020年11月末发布了Evaluation of Gastric pH-Dependent Drug Interactions With Acid-Reducing Agents: Study Design, Data Analysis, and Clinical Implications. Guidance for Industry (DRAFT)，《评估具有pH依赖的药物与胃酸减少剂同服后的药物相互作用DDI风险:研究方案设计，数据分析和临床意义-行业指导原则（草案）》；凡默谷技术团队翻译了该指导原则。希望对您的业务或学习有所帮助。

本指导原则阐述了FDA关于以下方面的建议：

（1）何时需要使用胃酸减少剂ARAs进行临床DDI研究；

（2）对应的临床DDI研究设计；

（3）如何解释研究的结果；

（4）在药品说明书上传达相关的研究发现。

该指导原则的英文原文下载链接：https://www.fda.gov/media/144026/download

译  文

评估具有pH依赖的药物与胃酸减少剂同服后的药物相互作用DDI风险:研究方案设计，数据分析和临床意义行业指导原则 1

本指导原则草案代表食品药品监督管理局（FDA或监管部门）关于这一主题的最新见解。本指导原则不为任何人建立或赋予任何权利，也不对FDA或公众具有约束力。如果其他方法能够满足适用法律、法规的要求，您可以使用其他方法。如果您希望就一种替代方法进行讨论，请与标题页列出的负责执行本指导原则的FDA 工作人员联系。

1. 引言

服用胃酸减少剂（ARAs）会升高胃的pH值，从而影响口服药物的溶解度和溶出特性。因此，药物与胃酸减少剂ARA同时给药很可能会改变药物的生物利用度，比如导致弱碱性药物的疗效的下降或弱酸性药物不良反应的增加。患者广泛地服用胃酸减少剂ARA，如抗酸药，组胺H2 受体拮抗剂（H2 受体阻滞剂）和质子泵抑制剂（PPI），并且很多胃酸减少剂是可以直接通过非处方途径购买获得的2,3。所以，与胃酸减少剂ARAs同服将导致临床显著的药物-药物相互作用（DDI）风险的增加。总而言之，开展以下事项是非常重要的：在药物开发的早期阶段就评估因胃pH改变导致的药物相互作用DDI（也称为pH依赖的DDI）的敏感性，必要时通过临床研究表征DDI的作用，在药品说明书上传达相关的研究发现。

本指导原则阐述了FDA关于以下方面的建议：（1）何时需要使用胃酸减少剂ARAs进行临床DDI研究；（2）对应的临床DDI研究设计；（3）如何解释研究的结果；（4）在药品说明书上传达相关的研究发现 4。

本指导原则未涵盖某些胃酸减少剂ARA的其他DDI机制，例如由于弱酸性药物形成螯合物（例如铝或氢氧化镁，碳酸钙）而导致的吸收减少，或由于尿液碱化（例如碳酸氢钠）而导致某些药物的肾脏消除减少。必要时，申办方应在药物开发过程中评估这些DDI的重要性。

总体上，FDA的指导文件不具有法律上的强制执行性。相反，指导原则描述了监管部门关于某主题的最新见解，应仅被视为建议，除非引用了具体的法规或法令要求。监管指导原则中使用“应”这个字表示推荐或建议，而不是要求。

2. 何时应开展与胃酸减少剂同服的临床DDI研究

应在药物开发的早期就开始评估具有pH依赖性药物的DDI风险，以便在随后的临床试验中可以更好地指导与胃酸减少剂ARAs同服时的给药剂量，特别是对那些目标适应症可能会有大量患者需要同时服用胃酸减少剂ARAs的药物。

A. 弱碱性药物的速释制剂

因pH依赖导致的DDI已被证明大多数是弱碱性药物，与临床给药剂量所需的溶解度相比（即剂量除以250ml水），这些弱碱性药物本身的固有溶解度就很低。考察试验药与胃酸减少剂ARA同时服用后的DDI风险，可以通过原料药的理化性质和药品的溶出数据，来逐步评估（图1）。如申办方想寻求评估因pH依赖导致的DDI替代策略，则应咨询相应的审评部门。

图 1. 评估弱碱性药物速释制剂与胃酸减少剂ARA 同服导致临床DDI 风险的框架

rpm –转/分钟

f2 – 相似因子

a  预期在存在胃酸减少剂ARA时，试验药的AUC或Cmax 平均降低25％或更多。单个药物的临床显著性将由单个药物的体内暴露或剂量-效应关系决定。

评估DDI风险时，还应考虑以下注意事项：

• 溶解度：在生理相关的pH范围（如1.0-6.8）表征药物的水溶性曲线是很重要的，最好以均匀的增量（例如，大约一个pH单位）来表征药物的水溶性曲线。测量溶解度的介质的pH值会因受试药物的加入而导致pH值偏离初始值，因此应该测量样品加入后的溶液pH值，并在必要时将其调整到溶出介质最初的pH值。用于计算参考溶解度的剂量（即给药剂量除以250ml），应采用计划申报的最大单次给药剂量。

• 溶出度试验中使用的制剂处方和剂量：溶出试验的数据应来自计划申报的最大给药剂量及对应的制剂处方。

• 需与食物一起服用的药物：由于食物的摄入会导致胃pH值的升高，因此，对于计划与食物一起服用的药物，应通过对比代表餐后pH状态和pH 6-6.8条件下的溶解度和溶出曲线，来评估因胃pH值变化而导致的影响。例如，评估试验可以包括在摄取高脂高热量膳食后的餐后pH值（大约为4-5），和清淡饮食的餐后pH值（大约为2-3）5,6 ,7。食物除了导致胃pH值提高外，还可能会导致胆酸盐浓度增加，从而增大了药物在胃肠道中的溶解度。总而言之，体外试验的结果可能无法预测餐后状态下，因pH变化而介导的DDI。

B. 弱酸性药物的速释制剂

弱酸性药物因pH依赖导致DDI的经验有限。对于pH在1-2溶解度较低，溶解度将随pH升高而增大的弱酸性药物，在与质子泵抑制剂PPI或H2 阻滞剂共同给药后，可能会导致弱酸性药物吸收的速率和/或程度（Cmax 和/或AUC）升高。但根据目前的数据，弱酸性药物发生因pH依赖导致DDI的规模比较小。因此，是否开展相应的体内研究取决于该药物的安全窗。

C. 调释制剂

具有pH敏感释放机制的缓释或迟释药品，与胃酸减少剂ARA共同给药发生DDI风险的可能性大。这些调释制剂在体内因pH依赖导致DDI的经验非常有限。鼓励申办方咨询对应的审评部门。

通常，无论药品是什么类型，如果确定一种药物与胃酸减少剂ARA共同给药发生DDI风险的可能性大，则申办方应进行一项体内研究，以表征胃酸减少剂ARAs对试验药的药代动力学PK的影响（请参见章节III）,或基于其他体外，计算机模拟，和/或临床信息，合理地说明该药物不存在因pH依赖导致的DDI风险。

3. 临床DDI研究试验的设计与开展 

• 受试的人群: 通常，可以在健康受试者中进行独立研究以表征试验药与胃酸减少剂ARA发生药物相互作用DDI的可能性。出于安全考虑，可以排除使用健康受试者测试某些药物（例如细胞毒性药物）。DDI研究中受试者的数量应足够，确保对DDI发生的程度和变异进行合理的估算。

• 研究试验的设计: 双交叉设计试验（固定或随机序列）是首选方法，这考虑了受试者的个体间变异。如果试验药的半衰期较长，则可以考虑进行平行设计试验。

• 胃酸减少剂ARAs的选择: DDI研究中，采用哪种胃酸减少剂ARAs和制定相关的给药方案取决于研究的目的（例如，是为了表征最坏的用药场景，或鉴定合适的缓解策略，比如与胃酸减少剂ARAs错开给药）。下面将详细讨论一些注意事项。

  质子泵抑制剂PPIs:  需要先使用PPI进行几天的预处理（例如4到5天），以便在试验药给药之前质子泵抑制剂PPI的药效达到稳态。PPI对胃pH值的影响是持久的，因此，不建议将研究药物与质子泵抑制剂PPI错开给药以降低DDI风险（其他有关注意事项，请参阅章节V）。质子泵抑制剂PPI对胃液pH值的升高作用（例如平均pH值超过24小时，24小时的间隔内pH ≥ 4.0的时间百分比），取决于不同的质子泵抑制剂PPI及其给药剂量。质子泵抑制剂PPI的选择和给药剂量最好是能产生预期因pH升高导致的最大影响（例如40 mg的埃索美拉唑，20 mg的雷贝拉唑） 8 ,9 。

  H2  阻滞剂:  通常，在试验药之前（例如2小时）给药H 2  阻滞剂，可以最大程度地提高pH值。由于H 2  阻滞剂导致升高的持续时间比PPI短，因此可以通过错开给药的方法，降低因pH依赖导致的DDI风险。例如，在服用H 2  阻滞剂之前的2小时和之后的10-12小时，再服用试验药，可降低DDI风险（其他有关注意事项，请参见章节V）。 抗酸药:  因为抗酸药直接中和胃酸，因此可以采用单剂量给药考察DDI风险。由于抗酸药对胃pH的影响持续时间短，因此试验药在抗酸药的前或后2小时给药一般不会导致因pH依赖导致的DDI风险（其他有关注意事项，请参见章节V）。

  其他还应考虑的因素:  选择胃酸减少剂ARA进行DDI研究时，除胃液pH值变化外，还应考虑其他导致药物相互作用的机制。例如，奥美拉唑是已知的CYP2C19抑制剂，西咪替丁抑制多种CYP酶和转运体（如CYP2D6， CYP3A4，MATE1和MATE2 / K）。最好选择不具有其他药物相互作用机制的胃酸减少剂ARA（请参阅第I部分）。同理，如果该胃酸减少剂ARA的药代动力学PK预期会收到试验药的影响，也不应该在DDI研究中选择该胃酸减少剂ARA。

•  给药剂量 :  为了表征最坏的用药场景，申办方应该选择胃酸减少剂 ARA 的最大推荐剂量开展试验。 同时，试验药要使用临床治疗中的最大给药剂量，因为大剂量更容易受到胃 pH 依赖导致 DDI 的影响。 如申办方想采用其他的给药剂量或给药方案，应提出合理的依据。

• 试验药的给药频率 :  试验药采用单剂量给药开展 DDI 试验是可以被接受的，除非： （ 1 ）多剂量给药后，试验药的吸收会发生变化； 或（ 2 ）受试者采用的是患者，单剂量给药对需要持续治疗的患者无益。

• 餐食的摄取 :  如试验药计划在空腹条件下服用，则 DDI 试验应在空腹条件下进行。 如试验药计划在空腹和餐后均可服用，则 DDI 试验应在空腹条件下进行，因为这代表最坏服用场景的可能性更大。 如试验药计划与食物同服，则 DDI 试验应在餐后条件下进行，且该条件应与后期临床试验或药品说明书的服用顺序一致。

• PK样本和数据的收集:  药代动力学（PK）的采样次数应足够，以便充分表征试验药单独给药或与胃酸减少剂ARA共同给药后的AUC  0-INF （或用于多剂量研究的AUC 0-TAU ），Cmax ，Tmax ，以及在临床上有意义的谷浓度（Cmin ）。如代谢产物 对试验药的有效性或安全性有贡献，则申办方还应确定活性代谢产物的浓度。

4. 评估因pH依赖导致DDI的替代方法 

• 群体PK (PopPK) 分析: 在临床试验过程中，可使用PopPK分析试验药与胃酸减少剂ARA同服后引起的DDI。此类分析的常规研究设计注意事项可在FDA发布的行业指导原则《群体PK》中找到（2019年7月）10 。下面将讨论胃酸减少剂ARA特有的一些注意事项。

  给药剂量信息的记录:  因pH依赖导致的DDI效应对试验药和胃酸减少剂的给药时间是敏感的（例如H 2  阻滞剂或抗酸剂），并且还可能受胃酸减少剂ARA的给药剂量和食物的摄入的影响。因此，制定前瞻性计划至关重要，以确保相关的信息都能被准确地获取到，例如试验药和胃酸减少剂ARA的给药剂量，给药时间，给药的持续时间，是否有食物摄入和膳食的标准（例如，空腹，高脂，正常，清淡饮食）。

  PK 采样:  因pH依赖导致的DDI，是因为影响了药物的吸收。因此，重要的是在试验药的吸收相获得足够的采血样本，以更好地捕获到潜在的DDI效应。

  数据的分析： 由于质子泵抑制剂PPI，H 2  阻滞剂和抗酸药维持胃pH升高的时间不同，因此应该按不同类别来评估这些胃酸减少剂ARA（例如，使用PPI，H 2  阻滞剂和抗酸药作为三个独立的协变量）。如可行，比较在整个DDI试验期间服都用胃酸减少剂的患者和试验期间定期服用胃酸减少剂患者之间的药物在体循环的暴露是有用的。

• 生理药代动力学PBPK模拟: 结合图1中概述的评估框架，有时可以使用生理药代动力学PBPK模拟进一步评估因pH依赖导致DDI的可能性。PBPK方法对于指导临床研究设计也是有用的。PBPK的应用仍在不断发展，并且FDA正在不断评估PBPK模拟的新应用。因此，鼓励申办方咨询对应的审评部门 。

5.临床DDI研究结果的外推  

• 通常，试验药和一个胃酸减少剂ARA的专用DDI临床研究观察到的效应可以外推至同一类别的其他胃酸减少剂ARA上（即结果可以从一种质子泵抑制剂PPI外推到给药剂量可以获得相似胃pH升高效果的其他PPI上）。

• 如当试验药和某个胃酸减少剂ARA的用DDI临床研究除了胃pH有改变外，还涉及其他多种药物相互作用的机制，那这时将该胃酸减少剂的结果外推至其他类别的胃酸减少剂ARA的信服力是较低的。

• 下面以框架为例，说明如何根据专用的DDI研究研究的结果进行外推，该研究是弱碱性药物的速释制剂和质子泵抑制剂PPI同时服用，并制定药品说明书中的相关建议（图2）。如申办方想寻求替代策略来评估因pH依赖导致的DDI，鼓励他们咨询相应的审评部门。

• 由于质子泵抑制剂PPI对胃pH值升高的影响是长期的，因此它代表了因pH依赖导致DDI的最坏用药场景。如试验药与质子泵抑制剂PPI的专用DDI临床研究显示不存在pH依赖的DDI，则表明该试验药的结果是阴性的。PK的变化结果是否具有临床显著意义，应根据试验药的暴露-效应（例如药效）关系来确定。

• 如临床研究表明试验药与质子泵抑制剂PPI合用后，其体内暴露发生了临床显著意义的变化，则药品说明书可能会有以下几个方面的影响，并需进一步讨论。

  质子泵抑制剂PPIs:  药品说明书上应标明该药品应避免与质子泵抑制剂PPI合用。或者，申办方考虑进行其他研究，以评估较低剂量PPI对该药物的影响。如研究表明随着PPI剂量的减少，对应的pH依赖的DDI风险也减低了，则药品说明书可以为患者提供更灵活的指导。

  H2 阻滞剂:  药品说明书上应标明该药品应避免与H 2  阻滞剂合用。或者，申办方可以进行另一项研究，以评估该药品与H 2  受体阻滞剂错开给药后的DDI可能性（例如，在服用H 2  受体阻滞剂之前2小时和之后10-12小时服用该药品）。对于患者而言，遵循上述错开给药时间安排可能是具有挑战性的，特别是对于每天给药次数在两次及以上的药品。申办方可以探索不同的错开给药方案，以识别更临床实用的给药方案，来减低因pH依赖导致DDI的风险。

  抗酸剂:  药品说明书上应标明该药品应与抗酸剂错开服用（例如，在服用抗酸剂之前或之后2小时，服用该药品）。或者，申办方可以进行另一项研究，以评估该药品与抗酸剂错开时间更短的给药窗口。如这些情况下也可以减低因pH依赖导致的DDI风险，则药品说明书可以为患者提供更灵活的指导。

图2. 临床DDI研究结果的外推及其对弱碱性药物的速释制剂的影响

a 处方药说明书（PDL）的第12.3节中的药物相互作用研究指出，该药品与PPI，H2受体阻滞剂或抗酸剂同时服用时，其药代动力学无临床上显著差异，无其他细节。

b 处方药说明书（PDL）的第12.3节中根据必要的药物相互作用研究结果，第7节为药物相互作用的描述及推荐避免与质子泵抑制剂PPI和H2 阻滞剂合用。

c 处方药说明书（PDL）的第12.3节中根据必要的药物相互作用研究结果，第7节为药物相互作用的描述及推荐与抗酸剂错开服药，第2节为与抗酸剂错开服药的具体指导说明。

d 这部分的信息也要保证在药品说明书的其他部分中传达（例如，警告和注意事项）。

• 药品说明书对应部分的相关内容和格式的更具体建议，请参阅以下FDA行业指导原则：

  人用处方药和生物制品说明书的临床药理学部分-内容和格式（2016年12月）

  人用处方药和生物制品说明书的用量与用法部分的内容和格式（2010年3月）

  处方药和生物制品说明书的警告和注意事项，禁忌和警示语部分-内容和格式（2011年10月）

  人用处方药和生物制品说明书的患者须知部分-内容和格式（2014年12月）

1 本指导原则由FDA的CDER的临床药理学办公室，转化科学办公室撰写。

2  美国疾病控制与预防中心（CDC）的国家健康和营养检查调查，可在以下网址获得：https：//www.cdc.gov/nchs/data/hus/hus16.pdf#079（2018年5月16日可开始访问）。

3 Zhang L, F Wu, SC Lee, H Zhao, and L Zhang, 2014, pH-Dependent Drug-Drug Interactions for Weak Base Drugs: Potential Implications for New Drug Development, Clin Pharmacol Ther，96（2）：266-277 。

4  在药物开发过程中，进行DDI评估的一般注意事项，请参见FDA的行业指导原则：药物相互作用的临床研究-CYP酶和转运体介导的药物相互作用（2020年1月）。我们会定期更新指导原则。有关该指导原则的最新版本，请访问FDA网页https://www.fda.gov/RegulatoryInformation/Guidances/default.htm.(复制到浏览器打开)

5 Surofchy DD, LA Frassetto, and LZ Benet, 2019, Food, Acid Supplementation and Drug Absorption-A Complicated Gastric Mix: A Randomized Control Trial, Pharm Res, 36(11):155.

6  Koziolek M, F Schneider, M Grimm, C Mode, A Seekamp, T Roustom, W Siegmund, and W Weitschies, Intragastric pH and Pressure Profiles After Intake of the High-Caloric, High-Fat Meal as Used for Food-Effect Studies, 2015, J Control Release, 220(PT A):71-78.

 7  Simonian HP, L Vo, S Doma, RS Fisher, and HP Parkman, 2005, Regional Postprandial Differences in pH Within the Stomach and Gastroesophageal Junction, Dig Dis Sci, 50(12):2276-2285.

8 Miner P, PO Katz, Y Chen, M Sostek, 2003, Gastric Acid Control With Esomeprazole, Lansoprazole, Omeprazole, Pantoprazole, and Rabeprazole: A Five-Way Crossover Study, Am J Gastronenterol, 98(12):2616-20.

9 Kirchheiner J, S Glatt, U Fuhr, U Klotz, I Meineke, T Seufferlein, J Brockmöller, 2009, Relative Potency of Proton-Pump Inhibitors-Comparison of Effects on Intragastric pH, Eur J Clin Pharmacol, 65(1):9-31.

 10 最终的指导原则将代表FDA当前在该主题上的观点。