Simulations Plus公司，临床药理与定量药理部应用经理

Simulations Plus公司，定量药理研究员

1. 核心目标

通过Exposure-Response（ER）分析，建立药物暴露（如AUC、Cmax）与临床疗效（LDLc降低）的定量关系模型，优化给药方案并支持临床决策。

2. 技术路线

（1）数据整合与预处理

数据类型：

• PK数据（药物浓度、PCSK9浓度）

• PD数据（LDLc基线变化）

• 协变量（如基线LDLc、是否联合使用他汀类药物）

• 工具：MonolixSuite（非线性混合效应模型建模与模拟）

（2）模型开发

PK模型：

• 基于TMDD模型描述药物与PCSK9的结合动力学。

• 通过Simulx模拟预测个体暴露（AUC、C_max、C_trough）。

PD模型：

• 建立基于Emax模型的饱和效应关系，关联暴露（AUC）与LDLc降低。

• 引入协变量（如基线LDLc）以解释个体间差异。

（3）模型验证与优化

诊断工具：

VPC图、个体拟合优度图等。

暴露指标选择：

根据疗效驱动因素（AUC用于长期疗效，Cmax用于安全性）。

（4）模拟与决策支持

场景模拟：

探索不同剂量方案（如70mg vs. 420mg）、给药频率（每2周 vs. 每月）的疗效与安全性。

虚拟人群分析：

评估基线LDLc对疗效的影响，优化目标人群的剂量策略。

3. 具体工作流程

1. 个性化剂量优化：

• 通过基线LDLc分层分析，发现高基线患者对相同剂量更敏感LDLc水平降低更多，支持差异化给药策略。

• 模拟表明，140mg/两周给药一次和420mg/四周给药一次的给药方案，在90%患者中达到疗效阈值，为III期试验提供依据。

• 基于建模与模拟结果，进行最低有效剂量考察。

2. 加速临床决策：

• 通过早期模拟预测不同人群的响应，减少后期试验失败风险。

• 支持监管机构对剂量选择和疗效证据的审评（如基于AUC的暴露量效关系）。

1. 数据质量与完整性：

案例中Phase 2数据稀疏（尤其长期测量），需谨慎外推至Phase 3人群。

2. 模型假设与局限性：

Emax模型假设饱和效应，但需验证是否适用于所有暴露范围（如高剂量区间的非线性可能被忽略）。

基于当前模型及LDLc基线信息，他汀类药物对LDLc水平降低的影响并不显著，其影响需进一步考察。

3.计算复杂性与资源：

高阶模型（如含随机效应的ER模型）需大量计算资源，需平衡模型复杂度与实用性。

4. 结果可推广性：

模拟基于虚拟人群（如特定基线LDLc分布），需结合真实世界数据验证外推有效性。

• Monolix：基于暴露与效应数据构建E-R模型，并通过协变量分析解释anti-PCSK9药物疗效的个体间差异。

• Simulx：基于E-R模型，使用不同虚拟人群及给药剂量进行模拟，，为剂量选择提供依据。

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