王小凤，李龙杰，杨鸿溢，何庆烽，朱校，王佳静，孙博，刘朋，相小强

复旦大学药学院，临床药学与药事管理学系

上海药品审评核查中心

衢州复旦研究院

克服递药屏障高端制剂全国重点实验室

复旦大学药学院相小强团队和上海药品审评核查中心等团队针对窄治疗指数药物卡马西平（CBZ）传统体外质量标准可能无法充分保障体内生物等效性的局限，提出创新解决方案。该研究旨在基于中国人群生理药代动力学（PBPK）模型，桥接体外溶出特征与体内血药浓度，为CBZ片剂建立与临床相关的质量标准和溶出度/含量安全空间。这项致力于构建NTID质评新体系的工作，有望更精准地控制批次间差异，保障用药安全有效。

卡马西平（CBZ）是一种窄治疗指数药物（NTID），其治疗窗窄，需精确控制剂量以确保安全性和有效性。传统药物质量标准（如溶出度和含量测定）的制定主要基于体外测试，但可能无法充分反映体内生物等效性。

本研究旨在利用生理药代动力学（PBPK）模型，建立适用于中国人群的卡马西平片剂的临床相关质量标准，通过溶出模型桥接体外溶出条件和体内血药浓度，并建立卡马西平的溶出度和含量安全空间，旨在开发出一套 NTID 的质量标准评价新体系，确保药物批次的生物等效性，降低临床用药风险。

图1. 研究方法示意图

1.  PBPK模型建立与验证

CBZ 的 PBPK 模型针对不同人群、不同剂型、不同给药方案（不同剂量、单次和多次给药）的 PK模拟大部分预测性能良好，预测 C_max和 AUC_0-t的 FE 在 0.5~2 范围，且预测值与观测值相关性良好（R²＞0.85）。

图2. CBZ的PBPK模型预测欧美人群中的血药浓度曲线变化

2.  卡马西平IVIVR建立与验证

使用 Z-factor 溶出模型时， 1%SLS-900ml 溶出条件的预测性能较好， Cmax 和 AUC0-t的预测误差 （prediction error, PE） 均小于10%，模拟药时曲线与观测数据的相关系数 R²大于0.9。

使用 Weibull 溶出模型结合 IVIVC 方法，1%SLS-900ml、HCl-1000ml 和 water-900ml 三种溶出条件的预测性能均较好， C_max和 AUC_0-t的 PE 均小于10%，模拟药时曲线与观测数据的 R²大于 0.85。

图3. 三种溶出条件下，体外与体内溶出关系的建立（Weibull 溶出模型结合 IVIVC 方法）

3.  参数敏感性分析结果

主要考察了分别使用 Z-factor和 Weibull 溶出模型时，API 理化参数（pKa、logP、fup、B/P、Peff）和制剂相关参数（剂量、溶解度、粒径、密度、扩散系数、Z-factor 或 Weibull 参数）的敏感性。

图 4 使用Weibull 溶出模型时，溶出相关敏感性参数变化对 Fa 的 PSA 结果

4. 溶出安全空间考察结果

卡马西平片（100mg规格）在HCl-1000ml中溶出限度建议采用两点法并收窄，即60min溶出不低于80%，15min时溶出在50%-85%范围

图5.  VBE 考察卡马西平片（100mg 规格）在 HCl-1000ml 中的溶出安全空间

A-参比制剂（R）与虚拟受试制剂（T）的体外溶出曲线；B-通过 IVIVC 得到相应的体内溶出曲线；C-VBE 结果中满足 T vs R 生物等效性前提的体外溶出安全空间（绿色阴影部分）

5.  含量限度考察结果

本研究虚拟不同含量批次的受试制剂，在溶出固定不变的假设前提下，进行了空腹 VBE 模拟，结果表明，在不影响溶出度的前提下，含量在标示量的 95%~105%是满足 BE 限度要求的。

1.  研究亮点

研究内容创新：本研究基于 PBPK 的 IVIVR 可以适用于非线性和复杂吸收过程，优于传统线性 IVIVC，更适合指导 BCS II 类药物的质量标准制定。通过PBPK结合IVIVR模型，成功桥接了药物体外溶出条件与体内PK。分别采用 Z-factor 和 Weibull 溶出模型，建立了三种不同溶出介质下的体外-体内关系。通过VBE模拟提出卡马西平片剂的溶出和含量安全空间（Q_{60 min} ≥ 80%，50% ≤ Q_{15 min} ≤ 85%，含量限度95% ~ 105%），显著提高了模型适用范围和临床预测价值，提供更科学、更具临床相关性的质量标准设计思路。

研究方法创新：本研究整合了药物的体外研究、体内研究和PBPK建模方法，跨越传统 IVIVC 局限，建立更广泛适用的 IVIVR，可适用于非线性吸收及复杂药物释放过程，对药物的 PBPK 模型、IVIVR 建立和 VBE 研究进行了充分地验证和评估，综合性考察了卡马西平片溶出和含量的临床相关药品质量标准，形成了一套较为完整的质量评价体系。

2.  研究价值

本研究明确界定了卡马西平的溶出度安全空间及含量限度，为降低生物不等效风险和血药浓度超出治疗窗的风险提供了新的策略与方法。通过系统整合 PBPK、IVIVR 和 VBE 方法，本研究建立了可拓展复制的建模框架，不仅为卡马西平溶出标准的修订提供了数据支持，也为其他窄治疗指数药物制定临床相关质量标准提供了新思路。研究成果为监管机构提供了科学依据，支持基于模型的药物审批路径。基于计算机模拟，可在药物开发早期优化制剂配方，降低临床试验失败风险，确保不同生产批次卡马西平在疗效和安全性方面的一致性，减少不良反应发生。整体而言，本研究为窄治疗指数药物的制剂开发与临床应用的紧密衔接提供了有效支撑。

Establishing Clinically Relevant Specifcations for Carbamazepine Tablets Using Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling

Xiaofeng Wang, Longjie Li, Hongyi Yang, Qingfeng He, Xiao Zhu, Jiajing Wang, Bo Sun, Peng Liu, Xiaoqiang Xiang. The AAPS Journal (2025) 27:87

https://doi.org/10.1208/s12248-025-01074-1