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Extrapolation of Midazolam Disposition  in Neonates Using Physiological-Based  Pharmacokinetic / Pharmacodynamic  Modeling

赵唐平，吕展慧，周素凤，王璐，李彤彤，朱金颖，邵凤*

南京医科大学第一附属医院I期临床试验研究室

南京医科大学药学院临床药理学系

江苏省人民医院邵凤团队建立了基于成人生理学的药代动力学/药效学（PBPK/PD）模型，并使用基于血浆白蛋白和CYP3A4/5发育成熟公式的儿科外推策略将其扩展到新生儿。结果显示：成人验证阶段95.1%的血药浓度预测值及全部AUC值均落在2倍误差范围内；新生儿外推模型84.4%预测浓度符合2倍误差标准（AAFE <2，AFE 0.5-1.5），充分验证了模型的可靠性。足月新生儿采用推荐剂量（0.06 mg/kg/h，12小时静脉输注）可维持25小时目标血药浓度，而早产儿可能需要略高于标签建议的剂量（0.03 mg/kg/h）。该模型可用于新生儿人群的药物剂量优化和预测。

近年来，儿科药物研发日益受到重视，但新生儿用药安全仍面临严峻挑战。由于器官功能不成熟，新生儿药代动力学与成人差异显著，传统按体重给药方法常导致不良反应（如灰婴综合征）。生理药代动力学（PBPK）模型能整合年龄相关的生理差异，但新生儿建模面临参数动态变化和数据匮乏等挑战。本研究以咪达唑仑为模型药物，通过建立成人PBPK/PD模型并外推至新生儿，旨在为新生儿镇静给药方案提供科学依据，推动新生儿精准用药发展。

图1：本研究的建模流程

1.  成人PBPK模型开发及评价

采用GastroPlus构建咪达唑仑成人PBPK模型，基于灌注限速动力学原理，整合LogP、fup等实验参数及IVIVE预测的酶动力学数据。通过Rodgers法计算组织分布，优化pKa和Rbp。模型充分利用软件内置生理参数体系，为新生儿外推奠定基础。基于PBPK模型开展虚拟群体模拟，通过：1）观测值与预测浓度区间比对；2）文献数据曲线验证；3）AFE/AAFE定量评估，全面评价模型性能。

2.  成人PBPK/PD模型开发

基于文献检索获取咪达唑仑BIS药效数据，选用脑电双频指数（目标值60-70）构建Sigmoidal E_max模型。通过整合PBPK浓度预测与Miyake等报告的BIS时程数据，建立浓度-效应关系，该指标通过脑电活动客观量化镇静深度。

3.  儿科人群PBPK模型开发及评价

基于年龄算法生成儿科生理参数，通过白蛋白浓度发育模型推算儿科群体药物游离分数。肝脏清除采用well-stirred模型，通过IVIVE转化CYP3A4/5酶动力学数据，结合肝脏发育参数（重量、微粒体蛋白含量、成熟度函数）计算儿科固有清除率。按ICH指南构建四类儿科虚拟人群，通过群体模拟器生成虚拟亚群，覆盖胎龄27周至12岁发育阶段。采用AFE/AAFE验证模型。

4.   儿科PBPK/PD模型开发

尽管咪达唑仑广泛用于儿科镇静，其PD特征仍不明确。基于同类镇静药物机制研究提出关键假设：成人与儿科人群对咪达唑仑的暴露-反应关系相似。这一假设为后续通过成人模型外推儿科PD参数提供了理论基础。

5.   PBPK/PD模型应用

本研究通过验证的儿科PBPK/PD模型，评估说明书推荐剂量在虚拟新生儿中的镇静效果。利用建模软件模拟100例足月儿（胎龄≥32周）和100例极早产儿（胎龄27-32周），预测咪达唑仑血药浓度。

1.  成人PBPK模型验证

本研究成功建立了咪达唑仑成人PBPK模型。验证显示：95.1%的血药浓度观测值位于预测值2倍误差范围内；所有AUC观测值均在2倍误差内（79.0%在1.25倍内）；预测残差均控制在±2范围内。

2.  成人PBPK/PD模型验证

本研究基于咪达唑仑PBPK模型构建了Sigmoid Emax药效学模型，模型验证显示：BIS时程预测与实验数据吻合良好；游离药物浓度3/8/19 ng/mL分别对应BIS 70/65/60。

3.   新生儿PBPK模型验证

本研究成功建立了儿科PBPK模型。验证结果显示：84.4%的血药浓度观测值位于2倍误差范围内；所有AUC预测值均在2倍误差内。各年龄段模拟数据与观测值吻合，95%以上落在模型预测区间内。

图2：咪达唑仑在儿科人群中PBPK模型的验证

（A）静脉内给药后儿科人群中模拟咪达唑仑血浆浓度的拟合优度图。黑色实线表示单位线，黑色细虚线表示1.25倍变化，黑色粗虚线表示2倍变化。（B）用于预测儿科PBPK模型中血液浓度值的加权残差图。WRES，加权残差。

4.  PBPK/PD模型应用

本研究通过虚拟人群模拟评估了咪达唑仑新生儿给药方案：足月儿（胎龄≥32周）按说明书剂量（0.06 mg/kg/h）持续输注12小时，可维持BIS 60-70达25小时；早产儿（胎龄≤32周）0.03 mg/kg/h剂量镇静效果不足，需提高至足月儿剂量水平方能达到最佳效果。

本研究开发了一个基于外推策略的咪达唑仑新生儿PBPK/PD模型。使用产品标签上的新生儿剂量对模型进行了验证，并获得了可靠的结果。如果建立的新生儿PBPK模型被认为是准确和有效的，它可以促进旨在优化给药方案的模拟。外推策略和建模仿真研究方法为未来药物研发和新生儿人群临床合理用药提供了有价值的参考。

Extrapolation of Midazolam Disposition  in Neonates Using Physiological-Based  Pharmacokinetic / Pharmacodynamic  Modeling

Tangping Zhao, Zhanhui Lv, Sufeng Zhou, Lu Wang, Tongtong Li, Jinying Zhu, Feng Shao. Clinical Pharmacology in Drug Development. 2025 Jun;14(6):415-427.