杨成广，陈涛，司文腾，王安海，任洪灿，王莉

上海交通大学医学院附属同仁医院

上海凡默谷信息技术有限公司

郑州市骨科医院关节外科

郑州大学第一附属医院神经内科

劲方医药科技（上海）有限公司

上述五个团队成功合作开发并验证了一种高性能PBPK模型，用于精准预测CYP3A4酶诱导介导的药物相互作用（DDIs）。研究以利福平为诱导剂构建基础PBPK模型（预测误差<±25%），并扩展至28种小分子药物验证DDI风险。结果显示：该模型预测AUC比率的89%结果位于0.5-2倍误差范围内（79%符合Guest标准），Cmax比率的93%预测值达同等精度，显著优于静态模型（仅14%达标）。该模型可为早期临床研发提供可靠的DDI风险评估工具，优化新药安全性与有效性评价决策。

CYP3A4酶诱导可通过加速药物代谢介导临床相关的药物相互作用（DDIs），导致药效降低或毒性风险升高；为此，本研究开发并验证了一种高性能生理药代动力学（PBPK）模型，该模型不仅能准确预测CYP3A4诱导所致DDIs，更为早期临床研发阶段提供了可靠的DDIs风险评估工具。

图1：PBPK-DDI研究方式与路线图

1. PBPK模型构建

使用利福平（一种强效的CYP3A4诱导剂）的人体药代动力学（PK）数据构建并验证了PBPK模型（机制性吸收模型联合传统房室处置模型）。模型的构建整合了利福平的理化和生物药剂学参数，包括水溶性、辛醇-水分配系数（logD）、血浆药物游离分数（fup）和全血血浆药物浓度比（Rbp）等。

2.模型验证

通过比较预测的血浆浓度-时间（C-T）曲线与实际观测数据的重合程度，以及预测和实测的主要PK参数（Cmax与AUC等）偏差情况，验证了PBPK模型的准确性。

3. PBPK-DDI模型构建

构建促变药的PBPK模型，并使用临床PK数据和物质平衡数据进行了验证（共研究了28个已上市的小分子药物，相应的PBPK模型来自本研究之前的基础工作）。PBPK-DDI模型通过整合利福平和受变药的参数和联合用药的给药方案等，预测两者之间的相互作用。

4. 静态模型比较

为了评估PBPK-DDI模型的性能，除了对PBPK-DDI模型自身的预测表现做了分析，还使用了传统的静态模型预测了DDIs，并将两者的预测结果进行了横向比较。

1. PBPK模型验证

利福平PBPK模型所预测的血浆C-T曲线与实际观测数据高度吻合，主要PK参数的预测误差在±25%以内（落在生物等效性标准内），表明所建立的利福平模型能够准确模拟人体的药代动力学特征。

2. PBPK-DDI模型预测性能

PBPK-DDI模型在预测AUC比率方面表现出较高准确性，89%的预测值在0.5到2倍的范围内，79%的预测值符合Guest标准；对于Cmax比率，93%的预测值在0.5到2倍的范围内。

3. 与静态模型比较

静态模型显著高估DDI的风险，仅有14%的预测值在0.5到2倍的范围内。相比之下，PBPK-DDI模型在预测CYP3A4诱导介导的DDI风险方面表现出更高的准确性。

图2：AUCRs (A) 和 CmaxR (B)的预测与实测结果图

图中实线表示Y=X，虚线表示0.5倍和2倍误差范围线，点线是采用Guest标准绘制的误差线，圆圈代表每一个药物AUCR或CmaxR的预测值与观测值

本研究开发并验证的生理药代动力学（PBPK）模型可精准预测CYP3A4酶诱导介导的药物相互作用（DDIs），其预测准确性经临床数据验证显著优于传统静态模型；该模型在早期临床药物研发阶段具备重要应用价值，通过系统量化DDI风险，为优化新药安全性及有效性评价提供关键决策支持。

High-performance PBPK model for predicting CYP3A4 induction-mediated drug interactions: a refined and validated approach

Cheng-Guang Yang, Tao Chen, Wen-Teng Si, An-Hai Wang, Hong-Can Ren, Li Wang. Frontiers in Pharmacology. 26 February 2025