凡默谷技术部

本研究针对监管机构指出的BCS III类缓释制剂原溶出方法在聚合物含量区分力不足的问题，通过DDDPlus软件开展溶出方法区分力验证。首先建立并验证了涵盖不同聚合物含量的制剂溶出模型，进而通过模拟聚合物含量最大降幅达70%的系列虚拟处方，明确区分溶出行为的聚合物临界含量。实验表明：当聚合物含量低于原处方50%时溶出曲线出现显著差异，而高于此阈值时因处方中高溶解度API含量超过50%（w/w）且聚合物仅占20%（w/w），溶出相似性得以维持。这一结论从机理层面解释了溶出差异的产生条件，获得监管机构认可并豁免了体外溶出方法再开发要求。

使用DDDPlus软件建立了缓释制剂的体外溶出模型，评估了不同含量聚合物辅料下各种处方体外溶出度的差异，证明当前溶出测定方法在一定聚合物含量范围内的区分能力，该结论在保留原溶出方法的基础上，避免了重复开发新检测方案的工作量，显著提升研发效率并缩短了监管审批周期。

溶出度是影响药物吸收、生物利用度和药效的重要参数，在表征口服药物产品的体内性能方面发挥着重要作用。美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）等机构要求通过溶出度方法能够鉴别非生物等效（BE）批次的能力来证明其区分能力。缺乏区分力会导致无法检测出制剂变量的变化，从而限制了该溶出度测定法在质量控制方面的应用以及对体内性能的预测。尽管通常通过实验来确定溶出度测定法的区分力，但诸如DDDPlus之类的建模软件也可用于模拟实验结果，本研究即使用DDDPlus来证明溶出度测定法的区分力。

本研究中的测试产品是一种缓释片，其中API为BCS III类。该API的药物含量超过 50%（重量比），以甲基纤维素K100M作为控释辅料（约20%重量比）。监管机构指出，鉴于人体内试验的制剂表现，该溶出度测定方法对聚合物含量缺乏区分能力（不同聚合物含量的制剂在体内表现出BE差异，但体外溶出度实验没有发现）；建议重新开发溶出度测定方法，并通过有意且有意义地改变聚合物含量（在规定值基础上±10%~20%的变化）来证明其区分能力。体外实验多次尝试证明该溶出度测定方法的区分能力，但均未成功。为探究缺乏区分能力的根本原因，使用了DDDPlus的建模与模拟技术。

本研究旨在证明DDDPlus在确立缓释制剂溶出度方法的区分力以及用于监管论证方面的适用性。通过使用经验证的DDDPlus模型，确定可能导致与关键测试制剂溶出度不相似的聚合物含量阈值，从而证明该溶出度方法的区分力。

2.1 使用的软件

采用DDDPlus 软件（Version 6.0）对所有制剂进行了体外溶出的模拟。

2.1.1 DDDPlus建模

图1展示了DDDPlus的详细建模工作流程，基础模型是根据表1中列出的输入参数建立的。使用spd文件输入了pH值与溶解度曲线（pH值分别为1.2、4.5、6.8）；采用API密度的默认值；并使用ADMET Predictor (Simulations Plus)预测了log P和扩散系数。考虑到制剂形式，选择控释聚合物基质作为剂型。片剂形状选为椭圆形，并输入片剂尺寸以获得片剂体积为2.071cm³，片剂表面积为7.67cm²；在模型搭建和验证期间的所有其他试验中均使用了相同的尺寸。为模拟质量控制的测试条件，采用了相同的溶出条件（900mL, 50mM, pH= 6.8的磷酸盐缓冲液，温度37°C，使用USP2法以75rpm/min的速度运行600min）。选择恒定孔隙率作为溶出模型，通过在处方选项中输入各个制剂成分来搭建基于参比制剂的DDDPlus基础模型。在初始模型搭建过程中，使用API和聚合物的校正系数来实现观测与预测溶出数据之间的最佳拟合。

2.2 模型的验证

采用含有不同聚合物含量缓释处方进行了模型验证。使用了关键测试制剂（275mg聚合物）、两个中试测试制剂（280mg和317mg），以及两个有意将聚合物含量控制在±20%范围内的批次（220mg和330mg）。在处方选项中，对聚合物含量进行了调整以反映制剂成分的变化；然后进行模拟，并使用两个指标来比较观测和预测的溶出度的差异：相似因子（f₂）和回归系数（R²），验证成功的标准为f₂大于50和R²大于0.9。

2.3 模型的应用

为了证明区分能力，在经过验证的模型中使用了虚拟处方成分来模拟溶出曲线，这些成分的聚合物含量分别为关键测试制剂处方（275mg）减少10%（247. 5mg）、20%（220mg）、50%（137.5mg）、60%（110mg）和70%（82.5mg）。使用相似因子将观测和模拟的溶出曲线与关键测试处方进行比较，确定了相对于关键测试处方f₂失败的聚合物含量阈值。

3.1 DDDPlus建模

在建立的DDDPlus模型中，剂型和片剂尺寸等关键参数都进行了考虑，该模型是基于关键批和预实验批参比制剂搭建的。初步模拟表明，参比制剂的溶出曲线预测效果不佳，因此有必要优化API和聚合物的校正系数。通过优化校正系数，该模型能够很好地预测关键批参比制剂，如表2和图3所示。对于关键批参比制剂，观测与预测曲线的f₂值和R²值均被认为相似，这表明该模型是合适的。

3.2 模型的验证

表2和图2提供了不同聚合物含量的模型验证实验结果。在所有预测中，f₂值和R₂值均表明该模型是准确的。根据监管机构的要求，又生产了聚合物含量在±20%范围内的额外批次制剂，并预测了溶出曲线，这些批次的f₂值和R²值也分别超过50和0.9，进一步表明该模型的准确性。总体而言，该模型能够准确预测不同聚合物含量处方的溶出曲线，即所建立的模型是准确可靠的。

3.3 模型应用

表3和图3展示了不同聚合物含量的DDDPlus模拟结果。随着聚合物含量的降低，观察到溶出速率有所增加，这与预期相符。与关键批处方制剂相比，f₂值对于聚合物含量最多减少20%的制剂，其溶出曲线是相似的；然而，对于聚合物含量减少50%、60%和70%的制剂，其溶出曲线则不相似。这些结果表明，当聚合物含量降低超过初始处方的一半（即降低超过50%）时，溶出度测定方法能够区分不同的处方差异；但聚合物减少至50%以内时，无法通过溶出方法来区分。

通过优化API和聚合物的校正系数，利用关键批参比处方搭建了DDDPlus模型。校正系数是一个拟合参数，使溶出模型能够模拟特定成分的溶出速率和程度。此外，选择恒定孔隙率模型，因为此选项允许在聚合物基质模型中关闭孔隙率随时间变化的计算，并假定在整个溶出过程中孔隙率保持恒定。模型验证包括使用不同含量的聚合物测试模型的预测能力。表2中的模型验证结果表明，观测和模拟的曲线相似，从而证实了模型的准确性。

利用经过验证的模型来展示对不同处方的区分能力，模拟了一系列虚拟处方，其聚合物含量相对于关键测试制剂处方最多降低了70%。由于聚合物含量减少50%~70%的处方无法制成片剂，因此无法对实验观测的溶出情况进行研究。由于这一限制，无法通过失败的结果（即失败的f₂与关键测试批次）来验证模型。这种情况下，设计假设不同处方并通过DDDPlus 研究其溶出行为。当将这些处方的溶出曲线与关键测试处方（观测和模拟的）进行比较时，那些聚合物含量低于原始含量一半的处方，基于f₂计算显示出差异。因此，该溶出方法被认为具有区分能力，但仅在聚合物含量降低至原始含量的一半及以下（即降低50%以上）时有效。

对于聚合物含量低至原来的50%时，溶出方法缺乏区分力的原因可能是多方面的。该API属于BCS III类，药物含量超过50%（质量比），聚合物含量仅为20%（质量比）；尽管药物释放受聚合物控制，但高溶解性的药物在高药物含量的情况下，可能解释了溶出法区分力不足的现象。另外需要考虑的一点是，监管机构的担忧是基于15名受试者的预试验研究结果，测试2号制剂的90%置信区间上限超过了125%（导致生物不等效），对此需要谨慎解读，因为较宽的置信区间可能并不代表实际的体内变异性。从30名受试者的关键测试制剂研究中可以看出，90%置信区间进一步缩小。因此，体内结果与体外溶出之间没有显著差异，溶出度测定方法是合适的。这一理由也得到了监管机构的认可，无需再重新开发溶出测定方法。

本研究通过DDDPlus建立并验证体外溶出模型，提出一种验证缓释制剂溶出区分力的创新策略。该方法通过计算机模拟替代实体制剂生产实验，在无法获取实际样品时仍能评估溶出方法的灵敏度，尤其适用于研发初期或处方调整阶段。通过系统分析模型输出数据与理论机制的关联性，研究发现当建模工具与药物释放理论及文献数据相结合时，可有效减少实验迭代次数达30%以上，显著提升研发效率并缩短监管申报周期。案例证实该方法既能维持溶出方法验证的科学严谨性，又能避免传统体外试验的资源消耗，为缓释制剂质量研究提供了兼具实用性和合规性的解决方案。

Demonstrating Discriminatory Power of a Dissolution Method Using DDDPlus: Case Study of an Extended-Release Formulation and Use in Regulatory Justifications. 

Sivacharan Kollipara, et al., Dissolut Technol. 2024.