文章推荐 | 使用生理药代动力学PBPK模型支持中国老年人群的合理用药

2025-05-19 18:06:23

文章推荐 | 使用生理药代动力学PBPK模型支持中国老年人群的合理用药

Utilizing Physiologically Based Pharmacokinetic Models to Support

Rational Medication in Chinese Elderly Population

原文献作者与单位

Xiaofei Wu, Ziyang Wang, Shupeng Liu, Hongyun Wang

中国医学科学院北京协和医院临床药理研究中心，

国家卫生健康委复杂重症与罕见病重点实验室，

国家药品监督管理局临床研究与评价重点实验室，

北京市创新药物临床药代药效研究重点实验室，

中国医学科学院北京协和医学院

导读

北京协和医院临床药理研究中心王洪允团队针对中国老年人群药代动力学（PK）数据缺乏问题，采用GastroPlus软件构建了50种常用药物的生理药代动力学（PBPK）模型，涵盖心血管、神经精神等15类疾病。通过整合药物理化性质、临床PK数据及虚拟人群生理参数（PEAR模块），模型在中国年轻人群（18-45岁）中验证成功（C_max ，AUC预测值/观测值的比值0.5-2.0），老年人群（65-80岁）模型显示与年轻人群PK参数无显著差异（比值0.81-1.29）。研究进一步模拟4种神经精神药物（舍曲林、阿普唑仑等）的剂量方案，提出基于治疗药物监测（TDM）的个体化用药建议，该研究首次系统填补中国老年人群PK数据空白，为临床减少试错风险、优化用药安全提供了创新方法学支持，凸显PBPK模型在老龄化社会精准医疗中的应用价值。

图1：本研究的图形摘要

本研究要点总结

1. 研究背景

中国老龄化加剧，老年人群药物使用需求大，但缺乏针对该人群的药代动力学（PK）数据，导致合理用药困难。
传统试错法调整剂量存在风险，亟需生理药代动力学（PBPK）模型支持合理用药。

2. 研究方法

药物选择：50种中国老年人群常用药物，涵盖心血管、精神类、抗生素等15类疾病领域。
数据来源：通过DrugBank、PubMed、临床试验数据及内部数据获取药物理化性质、ADME参数及临床PK数据（见原文表2）。
模型开发：使用Gastroplus软件构建PBPK模型，基于中国年轻（18-45岁）和老年（65-80岁）虚拟人群的生理参数（如器官血流量、酶含量、GFR）。
模型验证：中国年轻人群：50种药物均通过临床PK数据验证（模拟与实测C_max和AUC比值需在0.5-2.0范围内）。中国老年人群：仅4种药物（替格瑞洛、利伐沙班、阿普唑仑、咪达唑仑）有临床数据用于验证，其余46种药物仅通过年轻人群数据间接验证。

3. 关键结果

模型验证：50种药物的PBPK模型在年轻人群中验证成功（C_max比值0.76-1.44_，AUC比值0.61-1.41）；仅4种药物（替格瑞洛、利伐沙班等）有中国老年人临床数据，验证结果吻合（AUC比值和Cmax比值0.89-1.09）。
中国老年与年轻人群PK差异：多数药物PK参数（如AUC、Cmax）在两组间无显著差异（比值0.81-1.29）。
剂量优化建议：通过模拟预测舍曲林、阿普唑仑、吗氯贝胺、金刚烷胺4种治疗精神疾病和神经系统疾病的药物的暴露量，优化中国老年人群剂量方案，确保血药浓度处于治疗窗内。

4. 结论

成功构建了50种药物的中国老年人群PBPK模型，填补中国老年人群PK数据空白。
模型可用于支持老年人群个体化用药及治疗药物监测（TDM）。

工作流程

开发中国老年人群PBPK模型的工作流程

1. 模型开发流程

1.1 软件工具：

Gastroplus 9.8.2，使用PEAR模块生成中国年轻和老年虚拟人群。

1.2 生理参数：

基于年龄调整的器官血流量、体积、酶含量、GFR等（部分参数来自中国老年尸检数据统计）。

1.3 模型构建：

采用ACAT模型模拟口服吸收，分9个胃肠道房室。
分布参数（Kp）通过Rodgers & Rowland等方法计算。
清除率（CL）基于文献或数据库（如CYP450代谢参数）。

2. 模型验证流程

2.1 数据来源（见原文表2）：

理化与ADME参数：DrugBank、文献。
临床PK数据：
中国年轻人群：50种药物均使用中国年轻人群临床试验数据（如舍曲林、奥美拉唑的文献数据）。
中国老年人群：仅4种药物（替格瑞洛、利伐沙班等）有中国老年人群临床数据。

2.2 验证标准：

模拟与实测PK参数（Cmax、AUC）比值需在0.5-2.0范围内。
浓度-时间曲线需与临床数据匹配。

2.3 验证结果：

中国年轻人群：所有药物通过验证。
中国老年人群：4种药物验证成功。

3. 数据局限性

中国老年人群临床数据稀缺，仅4种药物直接验证，其余依赖年轻人群数据外推。
部分药物依赖软件内置生理数据库（如PEAR模块），需结合中国人群参数优化。

图2 CN.png

图2：技术路线图

该研究的亮点

填补数据空白：首次系统构建中国老年人群50种常用药物的PBPK模型，解决临床数据缺乏问题。
跨学科整合：结合PBPK模型与TDM，提出基于血药浓度预测的剂量优化策略。
实际应用导向：为临床提供可操作的用药建议（如阿普唑仑快速剂量递增方案），降低试错风险。

GastroPlus在本研究中的作用与优势

1. 具体作用

虚拟人群生成：利用PEAR模块整合年龄相关的生理参数（如肝肾功能、组织体积），生成中国老年人群的生理特征。
吸收模拟：通过ACAT模型模拟口服药物的吸收过程，考虑胃肠道各段pH值、转运时间等细节。
参数计算：内置算法（如Rodgers法）计算组织分配系数（Kp），整合酶代谢参数（如CYP450活性）。
多场景模拟：支持不同给药方案（如剂量递增）的PK预测，结合TDM阈值评估疗效与安全性。

2. 优势

高效性：自动化处理复杂生理参数，快速生成多药物、多人群的PK模型。
准确性：基于已验证的生理数据库（如PEAR），确保老年人群生理参数的科学性。
灵活性：适用于不同给药途径（口服、静脉）及药物类型（小分子、大分子药物）。
临床转化价值：直接输出可视化PK曲线及参数，支持临床决策和监管申报。

参考文献

Utilizing Physiologically Based Pharmacokinetic Models to Support Rational Medication in Chinese Elderly Population

Xiaofei Wu, Ziyang Wang, Shupeng Liu, Hongyun Wang. Drug Design, Development and Therapy. 2025 Apr 22:19:3077-3101