本次公开课由Simulations Plus公司的AIDD应用部首席科学家Jeremy Jones博士为大家分享了”AI驱动的药物设计和多参数优化：从计算机预测到临床前候选药物PCC”的报告。

报告分成三部分：第一部分介绍了ADMET Predictor软件的相关模块功能，包括ADMET性质预测、自建QSAR模型、PK预测以及AIDD模块等，以便大家可以直观感受ADMET Predictor软件的基本特征；第二部分以RORγT反向激动剂设计案例，系统讲解如何利用ADMET Predictor软件的AIDD模块，整合QSAR活性预测、ADMET性质预测、合成难度预测等模型，设计出新型的RORγT反向激动剂，并应用多参数优化（MPO）方法筛选出兼具高活性与理想成药性的候选化合物；第三部分则借助ChatGPT介绍了AI在ADMET和PK预测中的未来发展，并对比汇总了ADMET Predictor与AI融合情况。

接下来的答疑环节，Simulations Plus资深首席科学家庄得川博士和Jeremy一起回答了参会人员所关心的问题，加深了大家对ADMET Predictor软件的认识。

一. ADMET Predictor 软件核心亮点

1. 行业领先的预测模型

• pKa模型：全球顶尖精度，训练集含7万+数据点，获EuroSAMPL 2024挑战赛优胜。

• 水溶性模型：基于近5,000个数据点，权威文献支持（Avdeef, 2024）。

• 合成可行性评分：基于逆向合成工具AlZynthFinder的40万+化合物数据，预测合成难度。

• ADMET Risk：集成20+关键参数（如hERG毒性、CYP代谢风险），提供综合风险评估。

2. 多模块助力药物发现

• 代谢模块：19种代谢酶模型（底物/Km/Vmax/抑制），5物种肝微粒体清除预测。

• 转运体与毒性：9种转运体模型，40+毒性模型（含hERG、AMES致突变）。

• HTPK模块：整合机器学习与机制模型，数秒即可模拟口服生物利用度（%Fa）、AUC等PK参数。

3. AI驱动的药物设计

• AIDD模块：结合生成化学与多参数优化（MPO），支持骨架跃迁与性质同步优化。

• Delta模型：整合用户自己试验数据与ADMET Predictor已有的通用模型，提升超出化学空间化合物的预测精度。

二. RORγT案例工作流程及ADMET Predictor的作用

• 从ChEMBL提取952个RORγ配体数据，经人工校验建立QSAR模型（分类+回归）。

• ADMET Predictor作用：搭建高精度活性预测模型（IC₅₀/EC₅₀）

2. AI驱动化合物生成（AIDD）

• 优化参数：活性（QSAR）、3D药效团相似性、吸收风险、合成难度。

• ADMET Predictor作用：生成新型吲哚嗪骨架化合物（如Compound 22）。通过3D形状匹配（体积+药效团）筛选中选化合物。

3. 后处理与优先排序

• 新颖性筛选：对比SureChEMBL专利库，剔除相似度>75%的化合物。

• ProLIF分析：评估蛋白-配体相互作用指纹相似性（阈值>0.5）。

• MCDA优先排序：整合活性、ADMET风险等权重，输出排名。

4. 实验验证

• 27个化合物中70%显示RORγT抑制活性（IC₅₀=1.5-35.9 μM），其中化合物22活性最佳（实测IC₅₀=1.51 μM，预测1.29 μM）。

• ADMET性质验证：实测logP（4.82 vs 预测4.99）、溶解度（30.6 μg/mL vs 预测0.3 μg/mL）等接近预测值。

案例对应的参考文献

Identification of a Novel Indolizine RORγT Inverse Agonist Using the AI-Driven Drug Design Platform

Rafał A. Bachorz, Joanna Pastwińska, Michael S. Lawless, David W. Miller, Anna Sałkowska, Kaja Karaś, Iwona Karwaciak, Jeremy O. Jones, Marcin Ratajewski. ACS Med. Chem. Lett. 2025, 16, 7, 1272–1281

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