视频 | 使用PBPK模型预测透皮药物局部与系统暴露(中英文字幕）

本课程聚焦GastroPlus软件的透皮PBPK模型，核心为皮肤TCAT模块的应用。该模型最初由Simulations Plus与GSK合作开发，2017年起获FDA多项资助优化，旨在支持监管决策。课程中Maxime Le Merdy博士首先讲解了透皮给药机制：药物经载体（溶液/混悬剂/贴剂等）给药后，涉及溶剂蒸发、角质层渗透、活性表皮代谢及真皮-血液交换等动态过程，需整合生理参数（年龄/性别/给药部位差异）、制剂特性（溶解度/释放速率/蒸发模型）及跨层动力学参数（分配与扩散系数）。之后Maxime Le Merdy博士分享了透皮PBPK模型的关键应用，包括监管应用（FDA通过模型豁免11%双氯芬酸凝胶仿制药的临床试验，验证生物等效性）以及其他几个应用案例。

Simulations Plus公司，PBPK研究与合作部总监

1. 模型基础架构

1.1 皮肤分层机制

• 角质层（厚度因部位/年龄/性别而异）、活性表皮层（含代谢酶）、真皮层（血管化组织）等。

• 各层药物行为：角质层结合蛋白、活性表皮代谢、真皮层-血液循环交换。

1.2 载体动态变化

• 溶剂蒸发（需选择蒸发速率模型，如Nielsen Olsen方程）、API释放/沉淀、辅料挥发。

• 剂型支持：液体（溶液/混悬剂/洗剂）、半固体（凝胶/乳膏/软膏）、贴剂（含控释储库）。

2. 关键输入参数

2.1 生理参数

• 人体多部位差异（面部角质层薄但真皮血流量高）、年龄（新生儿皮肤发育）、性别（厚度差异）。

• 物种覆盖：人、小型猪、大鼠、小鼠。

2.2 制剂参数

• 给药剂量/体积/表面积/时间；API溶解度；乳剂特性（液滴大小/体积分数）。

• 贴剂需粒径分布或释放速率（Tabulated/Weibull方程）。

2.3 组织扩散参数

• 分配系数与扩散系数通过已发表方程计算（如Potts Guy、Yang & Lian），支持子层细分捕捉浓度梯度。

3. GastroPlus透皮PBPK模型的技术优势

3.1 跨层交换机制

• 真皮层-血浆交换采用一阶动力学（吸收速率常数 Ksys）。

3.2 体外-体内外推

• 通过体外扩散池实验（供体室-受体室）校准模型，用于体内预测。

1. FDA案例：1%双氯芬酸钠凝胶仿制药获批

• 应用场景：通过PBPK模型豁免临床试验，证明与原研药生物等效。

• 方法：模拟不同处方（溶液/凝胶）的皮肤渗透与系统暴露，验证模型预测准确性。

2. 制剂研发与剂量优化

2.1 双氯芬酸溶液（1.5% & 2%）

• 精准预测局部给药后血浆浓度（优化活性表皮层扩散系数）。

• 关键步骤：先通过静脉数据校准体循环PK参数，再根据模拟结果优化透皮模型。

2.2 波吲洛尔透皮贴剂

• 预测不同贴敷时长（1/3.5/7天）和剂量（7-21mg）的系统暴露量，贴合临床数据。

• 技术点：采用双Weibull方程模拟贴剂释放。

2.3 克林霉素多剂型对比

• 同步预测溶液、凝胶、泡沫剂的药代动力学，参数跨剂型一致。

2.4 他扎罗汀凝胶与泡沫剂

• 验证多制剂通用性。

透皮PBPK模型通过整合生理参数、制剂特性与跨层动力学，已实现：

• 仿制药监管递交（如FDA双氯芬酸案例）；

• 新剂型开发（贴剂/泡沫剂剂量优化）；

• 跨物种/剂型预测（人-小型猪、溶液-凝胶一致性）。

核心工具：GastroPlus TCAT模块，合作FDA持续优化模型监管适用性。

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