本课程聚焦定量系统药理学（QSP）技术在GLP-1激动剂药物开发中的应用。主讲人Scott Siler博士详细阐述了如何通过OBESITYsym平台模拟GLP-1类药物（包括单/双激动剂及口服制剂）的减重疗效与胃肠道不良反应（如呕吐/恶心），并整合DILIsym平台评估药物性肝损伤风险，从而优化给药方案、确定治疗窗口并降低研发风险。课程强调该技术可支持从早期化合物筛选到临床给药策略的全流程决策，助力企业应对GLP-1疗法向肥胖症、肝病及慢阻肺等新适应症快速扩展的行业趋势。

Scott Q. Siler 博士

Simulations Plus公司,QSP首席科学官

加州大学伯克利分校 博士

Siler博士领导定量系统药理学(QSP)和定量毒理学(QST)研究团队。在 QSP 领域，他主导开发并应用了 NAFLDsym 模型，该模型迄今已用于评估超过 25 种非酒精性脂肪性肝炎(NASH)化合物及/或靶点。他还领导开发了特发性肺纤维化(IPF)的 QSP 模型 IPFsym，该模型至今已评估超过 10 种化合物及/或靶点。还主导了多个聚焦型 QSP 模型的创新开发，为多家制药公司在不同治疗领域的具体资产开发提供支持。在 QST 方面，他领导并参与了 DILIsym 模型的开发。该模型迄今已评估超过 80 种化合物的药物性肝损伤(DILI)风险，堪称当前最成功的可用 QST 模型。

1. 行业动态与挑战

• GLP-1疗法扩展：超越糖尿病/肥胖，探索肝病（MASH）、COPD、联合疗法（如CagriSema）。

• 药物终止案例：辉瑞Lotiglipron（2023）和Danuglipron（2025）因肝毒性终止，凸显安全性需求。

• 监管进展：FDA受理口服Wegovy申请，WHO拟将GLP-1纳入基本药物清单。

2. QSP/QST技术价值

• OBESITYsym模型：预测减重效果与恶心风险（敏感性/耐受性机制）。覆盖口服/注射制剂（司美格鲁肽、替尔泊肽、口服Orforglipron验证）。

• DILIsym模型：评估肝毒性风险（氧化应激、线粒体损伤、胆汁酸转运抑制等机制）。12年验证，80%准确率，支持50+次监管沟通。

• 联合应用：OBESITYsym + DILIsym定义安全有效剂量窗，降低研发风险。

1. OBESITYsym模型（减重与恶心预测）

1.1 机制建模：

• 能量平衡：热量摄入（GLP-1抑制食欲） + 能量消耗（体重减轻降低代谢率）。

• 呕吐机制：神经元敏感性（EC50驱动）+ 耐受性（随时间/剂量积累缓解）。

1.2 数据整合与验证：

• 校准：司美格鲁肽、利拉鲁肽、替尔泊肽临床数据。

• 验证：口服司美格鲁肽、Orforglipron（预测 vs 临床数据误差<5%）。

1.3 应用场景：

• 优化剂量方案（如阶梯滴定降低恶心）、预测新化合物疗效（基于体外EC50+PK参数）。

• 模拟人群变异（SimPops），覆盖不同性别/基线体重。

2. DILIsym模型（药物肝毒性预测）

2.1 机制建模：

• 毒性通路：活性氧（ROS）、线粒体功能障碍、胆汁酸转运抑制→肝细胞死亡。

• 跨物种预测：整合小鼠、大鼠、犬、人肝细胞生化差异。

2.2 数据整合：

• PBPK输入：GastroPlus预测肝细胞内药物/代谢物浓度。

• 体外实验：化合物线粒体毒性/胆汁酸抑制检测数据。

2.3 应用场景：

• 早期预测肝风险（如口服GLP-1类），支持go/no-go决策。

• 生成eDish图量化损伤程度，识别安全剂量窗。

3. 联合技术路线

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