本课程系统介绍了GastroPlus机制性生理模型及其在制剂研发中的应用。GastroPlus整合生理学、药代动力学和生物药剂学参数，通过高级房室吸收与转运（ACAT）和生理药代动力学（PBPK）等模型模拟药物体内ADME过程，支持口服/非口服制剂研发全生命周期。

四大核心应用包括：1）分析口服吸收特征（如吉西他滨口服制剂开发可行性评估）；2）评估溶出体内外相关性（如阿卡替尼片溶出相关性研究）；3）虚拟生物等效性研究（如豁免卡格列净药学变更的BE试验）；4）指导非口服制剂开发（如茚达特罗吸入制剂等效性分析）。案例显示，GastroPlus通过参数敏感性分析、虚拟等效性研究、体内外相关性搭建等功能，优化制剂设计、预测PK/PD特征，并获FDA/NMPA等监管认可，显著降低研发成本与周期。

陈  涛

1. GastroPlus软件概述

2. 应用案例汇总

2.1 应用1-分析口服吸收特征

案例1-吉西他滨口服制剂开发可行性

• 问题：静脉注射不便，预测片剂的口服吸收与PK参数，评估口服片开发的可行性。

• 工作流程：建立PBPK模型，输入渗透性/溶解度/清除率，模拟不同剂量方案（1000 mg, 1500 mg），预测口服吸收百分数为70%，但首过代谢显著，需规避肝肠代谢。

• GastroPlus作用：量化口服吸收和生物利用度限制因素，指导剂型优化。

案例2-自定义胃pH预测吸收

• 问题：胃pH动态变化将影响弱碱性药物溶出（特别餐后），进而导致餐后口服吸收及食物影响的预测不准确。

• 工作流程：采用餐后胃pH动态曲线计算KpH，校正ACAT模型的默认pH值，进一步使用阿扎那韦、泊沙康唑等化合物验证了餐后吸收预测的准确性。

• GastroPlus作用：预测化合物的口服吸收，并通过自定义的KpH，极大提升餐后吸收预测精度。

2.2 应用2-评估溶出体内外相关性

案例1-瑞博西尼Z-Factor模型

• 问题：胶囊变更为片剂的BE豁免需求，以及PPI/食物联用后的PK变化评估。

• 工作流程：整合Z-Factor溶出曲线，建立PBPK模型，预测不同剂型/剂量PK曲线，验证与临床数据一致性，考察溶出的相关性等。

• GastroPlus作用：确认溶出的相关性，桥接剂型变更，分析PPI/食物的影响。

案例2-阿卡替尼P-PSD模型

• 问题：评估QC溶出方法的体内外相关性，并进一步制定马来酸片临床相关溶出标准。

• 工作流程：使用QC溶出曲线拟合P-PSD参数，预测不同溶出条件进行P-PSD的验证，使用P-PSD开展PBPK建模，分析预测和实测PK的差异以评估溶出的体内外相关性。

• GastroPlus作用：确认QC方法的生物预测性，支持监管申报。

2.3 应用3-虚拟生物等效性研究

案例1-卡格列净药学变更豁免

• 问题：API粒径变更（NPE→PE），需要进行BE桥接试验研究，是否可以借助虚拟BE豁免临床试验。

• 工作流程：建立PBPK模型，模拟不同粒径批次的虚拟BE，证明粒径<40 μm时各制剂间可以保持生物等效。

• GastroPlus作用：豁免BE试验，获得FDA接受。

案例2-维格列汀缓释制剂溶出标准

• 问题：确定MR制剂的溶出体内外相关性，以及制定MR制剂临床相关溶出标准。

• 工作流程：通过IVIVC模型关联体外溶出与PK，虚拟BE分析确定溶出范围（最快/最慢曲线），确认溶出安全空间。

• GastroPlus作用：建立溶出安全空间，避免制剂差异引起生物不等效。

2.4 应用4-非口服制剂研发

案例1-茚达特罗吸入等效性

• 问题：不同API粒径对血浆PK和生物等效性的影响。

• 工作流程：建立PCAT-PBPK模型，分析粒径对PK的影响，虚拟BE制定粒径控制范围（3.5-6.5 μm）。

• GastroPlus作用：指导吸入制剂粒径控制。

案例2-丙酸氯倍他索乳膏透皮研究

• 问题：制剂性质对真皮层药物浓度的影响。

• 工作流程：建立TCAT-PBPK模型，分析分配系数、体积分数等参数敏感性，确定关键影响因素（皮脂渗透性/血流量/分配系数）。

• GastroPlus作用：优化乳膏处方，提升局部暴露量。

案例3-地塞米松滴眼液研究

• 问题：制剂性质对药物在眼睛局部包括的影响。

• 工作流程：建立OCAT-PBPK模型，分析API粒径、黏度、剂量等参数敏感性，确定粒径、黏度参数合适控制范围。

• GastroPlus作用：协助制定药学性质的合适设计空间。

3. GastroPlus在这几个应用案例中的主要作用

• 建模与模拟：量化生物药剂学性质（溶解度/粒径/剂型）与生理因素（pH/血流/代谢酶）对PK的影响。

• 决策支持：优化制剂设计、制定溶出标准、豁免BE试验、降低临床开发风险。

• 法规应用：获FDA/EMA/NMPA认可，支持IND/NDA/ANDA申报（如卡格列净、阿卡替尼案例）。

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