视频 | GastroPlus在DMPK和临床药理研究中的应用案例
视频 | GastroPlus在DMPK和临床药理研究中的应用案例
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视频概述
近年来，国内外监管机构相继发布了PBPK模型相关技术指导原则，推动该技术在药物研发中的规范化应用，其中基于机制性生理模型的GastroPlus平台展现出显著优势。
课程首先梳理了PBPK模型的技术框架及其在DMPK与临床药理领域的发展现状，继而通过四个典型应用案例展开分析：案例1-种属外推与预测Drug A的首次人体PK；案例2-使用建立的PBPK模型评估Esaxerenone与咪达唑仑不同给药方案(多次给药、给药间隔、给药剂量）的DDI风险；案例3-PBPK模型指导中度肾损伤患者曲非奈肽给药剂量的调整；案例4-基于PBPK/PD模型预测布格呋喃在人体中的有效给药剂量。
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主讲人
王钰玺
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课程要点汇总
1. GastroPlus核心功能介绍
生理药代动力学（PBPK）和基于生理学的生物药剂学（PBBM）建模工具的简介。
支持药物全生命周期研发：化合物筛选、临床前到临床研究、食物影响、DDI、仿制药BE评估等。
2. PBPK在法规监管中的应用
符合NMPA/FDA/指导原则，支持IND/NDA/ ANDA申报。
在DDI、肝损伤、肾损伤、儿科、基因多态性等领域提供证据。
GastroPlus在各应用案例中的优势
案例1：种属外推与首次人体PK预测
1. 优势体现
多源数据整合：整合动物PK数据、体外代谢参数（CLint）、理化性质（溶解度、logP）、生物药剂学性质（fup、Rbp），构建临床前各种属PBPK模型。
非线性PK预测：通过沉淀模型和胆酸盐增溶机制，准确预测高剂量下的非线性暴露（Tmax延长、AUC非线性）。
临床决策支持：优化首次人体剂量（0.075 mpk），指导临床方案设计（采血点、剂量爬坡）。
2. 技术亮点
利用动物模型验证后外推至人体，减少临床试错成本。
通过敏感性分析识别关键参数（CL、沉淀时间），提升模型可靠性。
案例2：评估不同给药方案的DDI风险
1. 优势体现
多层次建模：结合基础模型、静态模型与动态PBPK模型，精准评估CYP3A抑制/诱导的复合DDI风险。
使用不同来源的数据获得的处置参数建立PBPK模型：种属外推获得的处置参数、使用人体口服的PK数据计算的处置参数、使用人体静脉的数据计算的处置参数
肠道DDI解析：识别肠道为CYP3A介导DDI的主要部位。
复杂场景DDI模拟：预测不同持续给药时间（0-14天）、不同给药间隔（0-12小时）、不同剂量（1.25-10 mg）对咪达唑仑暴露的影响，指导用药方案。
2. 技术亮点
时间依赖性抑制（TDI）和诱导作用共同参与的动态DDI模拟。
多个PBPK模型模拟DDI，证实对于CYP3A抑制和诱导作用均较弱的化合物，使用GastroPlus软件结合口服PK数据搭建的PBPK模型，即可实现对DDI的准确预测
案例3：中度肾损伤患者剂量调整
1. 优势体现
肾功能参数化：基于eGFR调整虚拟人群的生理参数，模拟肾损伤对CL的影响。
剂量优化验证：预测中度肾损患者剂量需降低50%（6g vs. 12g），并进行了临床验证。
儿科外推能力：支持儿童患者剂量调整（按体重分层），避免过量风险。
案例4：跨种属PK/PD建模预测临床有效剂量
1. 优势体现
脑部PK-PD链接：通过大鼠高架十字迷宫实验数据，建立脑组织浓度与药效（开臂时间）的Sigmoid Emax模型。
临床剂量预测：结合PBPK/PD模型预测不同给药方案的PK和PD，结合EC50（10.6 ng/mL）和安全性数据，最终确定人体有效剂量（30mg t.i.d），
难溶药物建模：基于结构预测理化参数（logP、pKa），解决油状药物实验数据缺失问题。
2. 技术亮点
动物-人体PK/PD模型无缝衔接，减少临床Ⅱ期不确定性。
靶器官（脑）暴露模拟，提升药效预测精度。
GastroPlus整体优势总结
全面性：覆盖ADME全流程，支持口服、透皮、肺部等多途径给药。
精准性：机制性模型整合生理、药物、制剂参数，减少经验假设误差。
灵活性：内置种属/人群数据库，适配健康/疾病/特殊人群（儿童、肾损）。
监管友好：符合全球药监机构要求，支持从早期研发到上市后变更的全周期申报。
简而言之，通过建模替代部分临床试验，缩短研发周期，降低成本和风险，尤其适用于创新药复杂场景（如DDI、特殊人群）和仿制药生物豁免。
04
课程PPT
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05
视频回放
方法一
方法二
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方法三
观看B站视频
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