本视频中，Simulations Plus公司法规事务部副总裁张新元博士和商务拓展部总监Andy Mueller围绕生理药代动力学PBPK建模在药物相互作用DDI风险评估展开，张博士分享了FDA对PBPK建模的看法、相关指南、评估策略及审评要点等内容。如PBPK法规递交时所需的资料，如何搭建一个成功的PBPK模型，PBPK模型不被法规接受的可能原因等。通过观看本视频，您将了解如何通过PBPK优化DDI风险评估流程，完善药品说明书的内容；掌握FDA法规要求，从而避免PBPK模型的审批延迟或拒绝等。

Simulations Plus公司，法规事务部副总裁

前FDA审评专家

美国Simulations Plus公司，商务拓展部总监

PBPK建模vs 法规指南的发展历程

2008年，FDA开始招募人员评估PBPK建模相关提交材料。此后，陆续开展研讨会、发布指南，涵盖DDI评估、剂量选择等方面。提交数量逐年增加，在新药审批中占比不断上升。EMA的情况也相似，主要用于DDI评估和器官损伤研究。

ICH M12指导原则是药物相互作用的技术指导原则，包含体外、体内、计算机模拟等评估内容及PBPK模型评估建议。而ICH M15指导原则是通用指导原则，涵盖多种建模工具，提出基于风险的可信度评估框架，强调模型开发和评估中的风险评估。

新药开发时，申办方应尽早与监管机构和相关的合作伙伴沟通，明确PBPK建模重点和DDI风险评估方向。提前开展体外研究，评估DDI风险，根据风险高低安排后续研究。开发仿制药时，同样要考虑DDI评估。

通常先进行体外研究获取PBPK模型输入参数，构建初始模型后模拟分析，明确高、低风险点，确定后续研究方向。在临床I期研究中获取更多数据将用于验证并优化模型。注册申报时需提交全面数据。

成功的PBPK建模提交材料需包含药物的生理、理化性质等体外研究数据，物质平衡、剂量比例等研究数据，以及药效学、临床DDI研究数据等用于模型验证。同时，需有经过验证的受变药（底物）和促变药模型。常见的审评不通过原因包括模型构建不完整、关键假设缺乏数据支持、校准不准确等。

FDA对软件持中立态度。GastroPlus的优势在于采用机制性吸收模型，可模拟肠道药物相互作用，且模型在网络中交叉验证，提高可靠性。

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