视频 | PBPK肥胖模型的用途：为肥胖人群提供合适的给药剂量指导及肥胖对人体PK的影响
视频回放 | PBPK肥胖模型的用途：为肥胖人群提供合适的给药剂量指导及肥胖对人体PK的影响
Focus Your Obesity Pipeline for Clinical Success: Delivering the Right Compound at the Right Dose for the Right Patient
-2025年4月-
关于视频字幕
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视频概述
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主讲人
Maxime Le Merdy
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课程要点汇总
1. 减肥药研发与肥胖人群的临床挑战
生物复杂性（如代谢路径复杂、器官功能变化）、高临床试验退出率、监管障碍（如心血管安全性要求）、市场准入困难（需硬终点数据）、制造复杂性（生物制剂生产难度）、组合策略协调问题及公众对肥胖药物的偏见。
2. Simulations Plus与GastroPlus简介
Simulations Plus专注生理药代动学PBPK建模，GastroPlus是其核心软件，通过调整生理参数模拟肥胖患者的药物PK特征。模型架构基于真实人体生理结构，参数来自临床数据和文献。
3. 肥胖对药物ADME的影响
吸收：胃排空加快、肠道pH变化、CYP3A4活性降低；
分布：脂肪比例增加（BMI≥30时脂肪占比达30%~50%），亲脂性药物分布改变；
代谢：肝脏CYP3A4表达下降，CYP2D6/CYP2C9活性变化；
排泄：肾清除率降低。
4. GastroPlus肥胖模型的原理与数据来源
原理：通过调整BMI相关生理参数（器官体积、血流、酶活性、组织成分比例）构建虚拟肥胖人群。例如：脂肪组织体积随BMI增加（BMI=45时占比近50%），肝脏体积增大但比例下降；CYP3A4活性从正常0.34 mg/g降至0.06 mg/g（BMI≥40时）。
数据来源：
WHO的BMI分类标准及临床研究（如Midazolam在肥胖青少年的PK数据、Voriconazole在肥胖成人的稳态数据）；
与FDA合作验证的器官体积和代谢酶变化数据；
文献综述（如Julien Gouju等关于肥胖生理变化的论文）。
5. 模型验证案例
Midazolam：模拟肥胖青少年PK，预测浓度曲线与实测一致（Cmax和AUC误差<20%）；
Voriconazole：结合自身代谢抑制与肥胖生理，成功预测稳态暴露量差异；
Cefazolin & Metronidazole：准确捕捉肥胖患者Cmax下降（-30%）和清除率变化。
PBPK肥胖模型的作用与意义
1. 对减肥药物研发的作用
优化剂量策略：模拟药物在肥胖人群的吸收/代谢特征（如Semaglutide需调整剂量以平衡疗效与副作用）；
减少临床试验成本：预测PK变化可减少长周期、高退出率的肥胖人群试验。
2. 对非减肥药物PK预测的意义
剂量调整依据：避免按总体重给药导致的过量风险（如Voriconazole在肥胖患者中需降低剂量）；
毒性预警：预测高脂溶性药物在脂肪组织的蓄积风险（如Cefazolin的分布变化）；
特殊人群覆盖：支持药物标签中肥胖人群的用药说明（如Metronidazole在肥胖患者的暴露量差异）。
总之，GastroPlus的肥胖模型通过整合生理参数变化和临床数据，为肥胖人群的药物研发提供量化工具，既能优化减肥药物的开发流程，也能确保非减肥药物在该人群中的安全性和有效性。
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视频回放
方法
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