一、标准模型搭建流程

1. 模型开发（Bottom-Up Approach）

1.1 数据收集与整合：

• 药物理化性质：分子量、logP、pKa、溶解度、渗透性等（如瑞舒伐他汀的logP=0.6）。

• 体外转运体参数：转运体类型（如OATP1B1、P-gp）的Km（底物亲和力）、Vmax（最大转运速率）、Ki（抑制常数）。示例：瑞舒伐他汀的OATP1B1 Km=7.7 μM（来源文献）。

• 代谢数据（若有）：酶参与的代谢途径（如UGT1A1的Km/Vmax）。

1.2 生理参数整合：

• 系统参数（如肠道、肝脏、肾脏生理参数）默认采用GastroPlus内置数据库（基于人群meta分析）。

2. 模型参数优化（Middle-Out Approach）

2.1 基线模型验证：

• 使用临床单药PK数据（IV和口服）优化Vmax等参数，匹配观察值（如地高辛的IV清除率与尿排泄量）。

2.2 关键参数敏感性分析：

• 分析转运体贡献（如BCRP对瑞舒伐他汀肠道外排的影响），结合体外数据（如抑制实验）调整Km/Ki。

2.3 机制性模型构建：

• 多个转运体/代谢酶协同作用：例如：瑞舒伐他汀的肠道BCRP外排、肝脏OATP1B1摄取与UGT1A1代谢的协同建模。

• 动态相互作用模拟：支持竞争性抑制、时间依赖性抑制（如P-gp抑制剂伊曲康唑）和诱导作用。

二、模型验证流程

1. 临床数据验证：

1.1 单药PK验证：

• 匹配血浆浓度-时间曲线（如地高辛口服与IV预测PK曲线与临床数据对比）。

1.2 DDI研究验证：

• 使用已知抑制剂/诱导剂的临床DDI数据（如瑞舒伐他汀与利福平/OATP1B1抑制的AUC变化）。

• 验证标准：预测Cmax/AUC比值在观测值的2倍误差内，或符合BE标准（0.8-1.25）。

2. 交叉验证（Qualification  Matrix）：

2.1 多个抑制剂/底物组合验证：

例如：地高辛模型需验证与利福平（P-gp诱导剂）、奎尼丁（P-gp抑制剂）的相互作用。

2.2 预验证模型库调用：

直接使用已验证的转运体底物（如地高辛、瑞舒伐他汀）或抑制剂（如伊曲康唑）模型，减少重复开发。

3. 评价标准：

• Guest准则：计算预测/观测比值（R值），要求R≤2且≥0.5。

• 可视化验证：通过PK曲线、尿排泄量（如地高辛的尿回收率）匹配观察数据。

三、关键数据需求

1. 必需数据：

1.1 体外转运体动力学数据：

• 底物的Km、Vmax（如瑞舒伐他汀的OATP1B1 Km=7.7 μM）。

• 抑制剂的Ki（如吉非罗齐对OATP1B1的Ki值）。

1.2 临床PK数据：

• 单药IV和口服的血浆浓度-时间曲线、尿排泄数据（如地高辛的IV清除率）。

• DDI研究中的AUC/Cmax变化（如瑞舒伐他汀与利福平联用的AUC增加2.5倍）。

2. 辅助数据：

2.1 代谢数据：若涉及酶-转运体协同作用（如CYP3A4与P-gp的肠道协同），需酶促反应的Km/Vmax。

2.2 生理参数：特殊人群（如肾损）的转运体表达差异数据（附件提及需通过临床研究优化）。

3. 预验证模型库：

可直接调用GastroPlus内置的已验证模型（如P-gp底物地高辛、OATP1B1抑制剂利福平），加速新药的开发。