视频 | GastroPlus在药物早期研发中的应用：操作演示
GastroPlus在药物早期研发中的应用：操作演示
- 2025年4月 -
01
视频概述
02
主讲人
王钰玺
凡默谷，高级技术支持
朱慧敏
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课程要点汇总
1. GastroPlus应用方向：
制剂早期开发（溶出和吸收的模拟，建立西洛他唑房室模型，并分析影响西洛他唑体内暴露的因素）
临床前药代研究（分布和代谢的模拟，介绍首次人体PK预测的策略，并以特比萘芬为例，进行了首次人体PK预测）
2. 本课程中关键模型或模块功能：
ACAT模型：模拟药物在胃肠道中的崩解、溶出、沉淀、吸收过程
PBPK模型：预测药物在组织中的分布等
代谢酶和转运体模块：IVIVE，计算体内清除率
溶出模型：Johnson、Z-Factor溶出模型，整合粒径分布或体外溶出预测体内溶出
参数敏感性分析：快速定位影响吸收的关键因素（如粒径、溶解度）
PKPlus模块：计算药物的非房室、一房室、二房室和三房室处置参数
3. 核心理论：
体内溶出和吸收理论
胆酸盐增溶效应、沉淀动力学
跨膜转运机制（被动扩散/主动转运/细胞旁路）
灌注限速与渗透限速型组织的区分
首次人体PK预测的策略
案例1：西洛他唑（制剂开发）要点
目标：探究粒径/溶解度对比格犬口服吸收的影响
工作流程：
1. 建模参数的输入和模型建立
创建西洛他唑项目，导入西洛他唑结构式，预测理化和生物药剂学参数（logP、溶解度、渗透性，fup等）
输入实测参数：溶解度、logP、Caco-2渗透性、fup、静脉和口服PK数据等
使用静脉给药PK数据拟合处置参数
模拟口服混悬剂的体内PK，并分析体内的溶出和吸收特性
2. 关键因素分析
粒径对体内暴露的影响：默认粒径（25μm）vs. 实测粒径分布
溶解度对体内暴露的影响：日本橙皮书低溶解度 vs. 实测溶解度
敏感性分析：考察溶解度和粒径对体内暴露的敏感程度
3. 评估溶出的体内相关性
导入体外溶出数据，使用Z-Factor溶出模型考察体内相关性
案例2：特比萘芬（首次人体PK预测）要点
目标：基于临床前种属PBPK模型预测首次人体PK
工作流程：
1. 动物模型构建
大鼠静脉及口服给药模型：基于静脉给药数据计算清除率（CL=25.35 L/h）和使用PBPK方法估算分布体积（Vss=2.55 L）；结合口服给药血药浓度观测数据优化口服模型。
比格犬口服模型：验证口服吸收模型。
2. 人体参数外推
清除率：基于大鼠数据异速放大（Allometric Scaling）
分布体积：PBPK模型预测（Lukacova方法）
吸收预测：结合高渗透性（Peff=4.5×10⁻⁴ cm/s）和溶出数据
3. 风险分析
高风险参数：清除率通过单种属异速放大获取；固体制剂体内吸收过程未进行充分验证。
风险规避：补充其他临床前种属清除率数据；补充溶解度 vs pH数据（包括SGF、FaSSIF、FeSSIF）等数据。
4. 验证与优化
使用人体高剂量给药血药浓度观测数据验证模型，分析模型误差
两个案例关键差异总结：
本课程对制剂研发人员的帮助
1. 制剂优化设计
学习利用GastroPlus进行溶出度模拟（Johnson/Z-Factor模型）、粒径分布输入（D10-D90）和溶出限速因素分析，指导制剂处方优化（如速释片剂、胶囊设计）。
掌握生物相关介质（FaSSIF/FeSSIF）中溶解度的输入，预测食物对吸收的影响，优化给药方案。
2. 关键参数敏感性分析
通过参数敏感性分析（如溶解度、粒径、渗透性）识别影响口服吸收的关键因素，指导实验优先级（如是否需要提高溶解度或微粉化）。
3. 溶出-吸收机制模型
理解溶出（溶出数Dn）、吸收（吸收数An）和剂量数（Do）的临床意义，快速判断BCS分类，制定体外溶出质量标准。
本课程对临床药理人员的帮助
1. 临床前-临床药代外推
掌握PBPK模型搭建流程，整合体外数据（Caco-2渗透性、肝微粒体CLint）预测人体药代参数（Vd、CL、F），支持首次人体试验（FIH）剂量选择。
2. 清除机理解析
学习IVIVE（体外-体内外推）方法，将肝细胞/微粒体数据转换为体内代谢清除率，区分肝代谢与肾脏/胆汁清除贡献。
3. 跨种属PK预测
通过案例（如特比萘芬）掌握种属缩放（异速放大）和肠壁代谢模拟，评估种间差异对PK的影响，降低临床开发风险。
04
视频回放
方法一
方法二
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方法三
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视频分成上下两部分
GastroPlus在药物早期研发中的应用：制剂早期开发实战演示
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GastroPlus在药物早期研发中的应用：临床前药代研究实战演示
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