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GastroPlus软件常见操作问题及解答
2016-06-22
GastroPlus软件常见操作问题及解答
 
1. GastroPlus 9.0的ADMET Predictor模块介绍及操作注意事项 
-最新版本的GastroPlus软件(Version 9.0.0007)拓展了ADMET Predictor模块的功能与应用,由之前仅能预测化合物的理化与生物药剂学性质参数,增加了ADMET Predictor Metabolism模型,可以基于化合物的结构式预测药物的代谢性质(P450酶部分亚型所代谢的Km, VmaxCLint)
 
-新版本增加的代谢性质预测功能,一般来说比较适用于:1. 药物研发的早期,拥有的数据很少甚至只有一个结构式,可以结合ADMET Predictor模块的理化和代谢模型,全面预测出ADME的性质参数,并结合PBPK模型预测得到完整的药代动力学曲线,即整合QSAR/PBPK模型进行PK曲线的预测;2. 建模过程中,没有可信或者完整的清除率数据,可先通过该模型得到初步的数据;
该模块的应用建议:
如果药物研发进入到后期,或者已经有了一部分的代谢数据,都建议您用实测的清除率进行建模,以免造成预测的误差,或者重复输入代谢清除率的情况。基于此,当导入化合物的结构式时,在弹出来的界面中,在VmaxKm的下拉选项中,选择NONE以设置不预测KmVmax的数值如果实在没有代谢方面的数据,可以将KmVmax的选项设置为NONE,然后CL的选项选择为“Use Predicted (total HLM)”,以通过预测的固有清除率计算药物体内的系统清除率;
                             
-
-该模块新版本相关功能的调整,可点击下面的链接进行观看,或者联系凡默谷技术人员咨询更多的信息:
http://v.qq.com/page/q/w/f/q0159spgbwf.html 
 
2. Solubility vs. pH数据收集及处理技巧
-通常情况下,solubility是指API在亲水性介质、37摄氏度条件下测定的溶解度数值,且对应的pH是体外测定溶解度时达到平衡态之后的体系最终的pH值;
-测定的多组溶解度 vs. pH数值,可以提前以竖排形式列举在excel表格中,然后在GastroPlus软件中通过File-Load-8 solubility vs pH data (.spd)导入相应的数据;测定的条件尽可能兼顾各种情况,比如酸性、碱性以及pKa的等电点等,一般5个左右的数值,pH范围可从1.28左右;
-所导入的数据可以用来校正不同pH条件下溶解度,也可以用于计算化合物的pKa值;正常的要求是在对数状态下,由pKa等数值计算得到溶解度曲线与导入的实测溶解度数据尽可能的重合,可点击Fit Model进行计算;
-Compound主界面中的Reference Solubility数值,一般对于碱性药物来说,输入在高pH条件下且溶解度曲线呈现平衡段时的溶解度数值,如pH 6.8, 7或者7.5等,一般不要高于8;而对于酸性药物来说,则建议输入在低pH条件下且溶解度曲线呈现平衡段时的数值;
 
 
-有关该参数的设置和操作,也可进一步的参照GastroPlus 9.0 Manual5.3.5 Support files章节,该部分有比较详细的介绍,或者咨询凡默谷的技术人员,获取更多的信息。此外,在GastroPlus软件的收费workshop中,也会有本部分详细的介绍;此外,为避免基于Fit Model出现计算错误,建议在pKa数值点左右尽可能多测定几组溶解度数值,以更加准确的拟合出溶解度vs. pH的曲线;或者实际应用的过程中,可以利用ADMET Predictor模块预测得到的pKa数值,再设计相应的溶解度的实验。
 
3. GastroPlus的Load实测数据的应用及注意事项  
-建模过程所有实验或者文献获得的实测数据,包括体外溶出度及体内的药代数据等,均可以通过File-Load将这些数据加载进来;一般应用过程,问题较为集中的是4-7的数据加载;
 
 
 
-加载之后的数据,切记点击File-Save或者Save as以保存加载的文件,这些加载的文件统称为Support Files;在模拟过程中,务必使这些Support Files的文件名和存储路径与当前record的名称与路径是一致的,否则软件将没法识别(因此,当错误导入数据之后,可将加载的文件直接删除,也可重命名、更改路径等);若一个record需要多组数据进行支撑,如一个制剂在体外测定有多条溶出曲线的时候,可以将每条溶出曲线都加载进来,然后重命名每条曲线,等后续应用时候,只需再次调出每一条溶出数据即可; 
-56是加载血药浓度 vs. 时间的数据,5是加载静脉给药后的曲线,6是非静脉给药的曲线,如口服、口腔黏膜、肺部、眼部等曲线;但需要注意一点的是,在进行多次给药后的药时曲线预测时候,对于静脉多次给药的模型,需要选择6进行加载实测PK数据,才能在最终拟合的图形中同时呈现预测与实测的数据;
 
 
-7是多次给药的模型,该模型适用于多次特殊方式的给药;对于平均的给药方式,可直接在Compound界面中进行设置(如下所示)7可随意设置给药方式,比如不同给药剂型、不同给药间隔、不同给药时长、不同的胃肠道生理状态等;设置好多次给药之后,务必选择File-Save 或者Save as以默认文件名和路径进行保存,不要点击OK退出设置的界面。
 
 
常规的多次给药
 
 
 
4. logD vs. pH的数据处理及应用方式
-GastroPlus目前版本不支持将不同logD的数值通过Load形式加载进来,一次仅可采用一组数据。因此当有多个pH条件下logD数据时,可按照下述方式进行数据的应用; 
 
-一般来说,可以在Compound界面中,直接输入相应条件下logD或者logP的数值;pH显示为-1代表的是中性条件,即此时采用logP的数值;而其它条件则pH为多少则输入多少。得到的logD vs. pH的曲线,可通过点击pKa Table进行查看。为了验证计算曲线与实测数据是否一致,可以将计算的数据复制到excel中,并进一步分析拟合值与实测data间的重合度。
 
 
 
5. Permeability的数据来源及相关应用
-在研发过程中,一般permeability的数值可来自Caco-2细胞实验、MDCK细胞实验、动物在体实验或者基于结构式预测等。GastroPlus一共提供了6种该数据的来源,用户可根据自己数据具体的来源,选择相应的Source。在软件中通过导入结构式进行预测得到的数据,来源一般均为Human
 
 
 
 
-但在模拟过程,预测的PK曲线所对应的种属,与Permeability的数据来源的种属有时不一致。用户不需要更改来源种属,软件可通过内置的公式自动进行换算出当前模拟种属的渗透性数值;
 
 
-有关渗透的详细应用,以及用户如何自定义渗透的线性关系,可参照GastroPlus 9.0 Manual“3.1.3.4 Effective GI Permeability section”章节,有更加详细的介绍;此外,GastroPlus收费培训班也有对种属之间的渗透转化、用户自定义渗透模型有较深入的介绍。
 
6. 溶出模型的介绍及相关应用选择 
-目前,GastroPlus软件提供了Dissolution Model的四种溶出模型(Johnson, Wang, Instant, Z-factor)Controllen Release的两种溶出模型 (Tabulated, Weibull Function),如下所示。其中Dissolution Model的四种溶出模型一般适用于速释制剂的体内溶出行为模拟,Z-factor溶出模型针对BCS II类的药物,可以进一步建立IVIVR的关系;Controlled Release溶出模型,一般适用于缓释制剂的模拟,可以通过直接输入体外溶出曲线或者采用Weibull Function的方式进行体内溶出过程的模拟。有关两种溶出模型,可进一步查看GastroPlus 9.0 Manual“Simulation Setup-5 Dissolution Model”“3.1.8.5 Controlled Release”了解更多的信息。
 
 
 
-在实际中,为了建立体内外相关性,或者指导制剂处方筛选等,也可以进行一些模型的假设和调换:比如对于速释制剂,可以假设剂型为缓释制剂,然后load速释制剂的溶出数据基于Tabulated溶出模型进行模拟PK曲线等。GastroPlus已发表的文献,或者高级培训班,也有可参考的部分案例进行深入的学习;
 
-每个溶出模型的介绍以及深入的部分应用案例,可查看凡默谷往期视频:
仿制药一致性评价应用: http://v.qq.com/page/w/h/i/w0196jguahi.html
 
7. GastroPlus Manual以及软件的自动提示
 
-用户在使用和学习GastroPlus软件的过程中,GastroPlus Manual是一个非常好的参考资料。该资料的电子版可在用户的软件安装路径下查找到,对于Windows 7操作系统的默认路径为“C:\Users\Public\Simulations Plus, Inc\GastroPlus9.0”;也有客户会更改安装路径,可能在“D:\Users\Public\Simulations Plus, Inc\GastroPlus9.0”等盘符下,具体需要结合软件安装的路径:
 
 
 
 
-用户在使用软件过程中,操作界面上每项输入、图标都有进一步的提示。可以将鼠标停留在输入框空白处,软件会弹出提示信息;也可以点击图标,查看详细的信息。所显示的信息,可让您更快速了解参数意思及相关信息,也可咨询凡默谷技术人员寻要参数解释汇总文件。
 
 
 
8.建立DataBase以及Record的常规处理方式
-File-New Drug DataBase的时候,默认的保存路径是在软件安装路径下,通常不要选择该路径保存您的建模结果,否则会导致后续文件整理、数据查找、数据共享等过程非常繁琐。因此,建议更改相应的路径,一般用户可以自定义一个专属文件夹,以保存一个特定药物模型的DataBase。此文件要便于查找和数据防丢失;所赋予的文件名,可以直接用药物的英文名称或者相应研发代号进行命名,且注意删除默认文件名之前的*号,否则文件名不可识别;
 
 
-一个药物模型建议只建立一个DataBase,对于不同给药途径、不同种属、不同类别的模型可以在DataBase里面通过建立不同的Record进行区分出来。Record的名称尽量包含全面一些的信息,最好通过名称能大体明白该记录想完成的工作。同一个药物的记录,后续的Record可以通过DataBase-Copy Drug Record进行复制并新建,免去重复输入药物建模参数的操作。
 
 
 
 
9. 基于数据和需求的模型搭建策 
-GastroPlus建模根据用户的数据量的多少,可以不断补充与完善药物模型:从最早期的仅有化合物的结构式到仿制药的开发,不同的阶段,都能建立出相应的体内PK模型。除了建模需要的基本参数外,用户如果具有更多的数据,如纳米粒径、熔点、胆酸盐的影响等,可以点击软件最下面的任一选项,然后在打开的界面中做相应的设置。该部分的具体细节也可借助GastroPlus Manual或者GastroPlus软件培训班;
 
 
-有关选择PBPK modelCompartmental model的处置模型:两者都属于房室模型,PBPK模型相对来说房室划分地更加详细一些,且房室更具生理学意义。PBPK模型在种属外推、以及用户缺少静脉给药的PK数据情况下,应用较为多一些;通常来说,Compartmental model要简化一些,如果结合课题需求,能够采用Compartmental model建立模型的,可优先采用该model作为药物的处置模型。但为了建立较为准确的Compartmental model,用户需要比较完整的静脉给药后实测药时曲线数据,且该模型在种属外推方面应用能力不强。
 
10. GastroPlus模型优化的一些建议
-GastroPlus软件的模型是集合了药物代谢、药物制剂、药物化学、临床药理等一系列学科的综合专业知识,对用户的能力要求较高。在实际使用过程中,不是简单的输入几个基本的理化性质参数,就能得到非常理想的模拟结果。往往需结合对药物信息的掌握,补充及完善更多的数据到模型中去,以优化和改善模拟的结果,使之能较为准确地推测急反映药物体内ADME过程;
 
-对于模型的优化,用户可以参照Rowland的一篇文章,有较为细致的描述建模和优化的一般思路:
 
-20144月份,凡默谷就如何进行模型优化做了一个专题讲座,您可点击下面链接观看具体的案例;但是务必记住,每个药物的特征都不一样、用户具有的数据以及需要完成的目标都不一样,因此在优化方面也没有统一的原则,基本还是case by case,这也要求建模者不断地补充药物研发各个方面的专业知识,同时提升对GastroPlus软件掌握的程度: