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GastroPlus药代与制剂模拟软件:PBPK及ACAT模型

  

 

案例1 GastroPlus模拟药物在肠道中的浓度,豁免FDA要求的额外临床试验

新药评审中,FDA怀疑Pfizer的 在研药物SR在肠中的浓度与其对P-gpCYP3A4Ki值相近,

怀疑可能产生药物相互作用(DDI), 要求Pfizer增加额外的临床试验以测定该药在人肠中的浓度。

目的

结果与方法

Pfizer研究人员采用GastroPlus建模,并模了 在研药物SR在人体各肠段的肠腔和肠细胞中的药物浓度,以期豁免FDA要求的额外临床试验。

研究人员采用 在研药物SR的理化性质、体外代谢、临床静注和口服的PK数据,通过GastroPlus建立并验证了PBPK模型,从而模拟SR在各肠段中的药时曲线。

 

模拟结果表明, 在研药物SR在人体各肠段肠腔和肠细胞的浓度均远低于Ki值,因此不会产生药物相互作用。

结论

该研究提交后,FDA也采用GastroPlus建模,在用其临床PK数据验证模型后,认可了模拟的结果,从而豁免该药额外的临床试验。

Ref: Hosea, N. (2009), AAPS Annual Meeting and Exposition, Los Angeles, CA, USA

 

案例2:不同的PBPK预测软件准确性比较

在新药研发中,准确地预知药物在人体的PK行为,对优选化合物和指导后续试验设计具有重要意义。

预测人体PK的方法包括机制性模型(PBPK建模)和经验性方法(allometric scaling),用于PBPK

模的软件有多种,到底哪种最能准确地预测药物在人体的PK?

目的

方法

通过比较不同的软件和方法,对药物在人体的药时曲线和PK参数预测的准确性,以确定最准确的预测方法。

Pfizer选择21个结构、理化性质、代谢机制各异的化合物,应用不同的模拟软件及方法预测它们在人体的药时曲线和PK参数,并将预测结果与临床试验数据进行比较以评价各软件的准确性。

各种PBPK软件预测21个化合物静注/口服后的人体药时曲线和PK

GastroPlus准确性排名均为NO.1

预测参数

预测静注给药:
Profile:人体药时曲线
Vss:分布容积
CL:清除率

预测口服给药:
Profile:人体药时曲线
AUC:药时曲线下面积
Cmax:达峰浓度

结论

1GastroPlus能够最准确地预测药物静注和口服后人体的药时曲线和PK参数。

2)根据该研究,目前Pfizer所有化合物的首次人体PKFirst-in-human)预测,均采用GastroPlus完成!

Ref: 1Cole S., et. al, 2008, ISSX Annual Conference, Shanghai, PRC.

2Jones HM., et. al, 2011), Clin Pharmacokinet. 50(5): 331-347)

 

案例3:种属间PK外推(IVIVE)预测首次人体 (First-In-Human)PK

已有数据

特比萘芬(Terbinafine)理化性质,大鼠中的PK数据

目的

方法

预测特比萘芬(Terbinafine)在人血浆和各组织中的PK,以指导后续临床试验。

首先通过GastroPlus构建特比萘芬的大鼠生理模型,用已有的PK数据验证和修正模型,确定模型的准确;

其次构建人的生理模型,预测特比萘芬在人血浆和各组织中的PK

结果

用临床实际获取的人体PK数据对预测的PK进行验证,PK曲线非常吻合,

CmaxAUC非常接近,2倍误差范围内。

RefHosseini-Yeganeh M. & McLachlan A. (2002), Antimicrob Agents Chemother. 46(7): 2219-2228.

 

案例4In vitro-in vivo correlation ( IVIVC,体内外相关性)

已有数据

丙戊酸的理化性和PK参数,实测的三种口服制剂的血浆药时曲线(控释),实测的三种制剂体外溶出数据。

目的

1)考察不同的去卷积方法,对相关性模型建立的准确性; 

2)建立最终相关性模型,预测新制剂的血浆药时曲线。

方法

GastroPlus中,分别建立三种制剂的PK模型,并分别加载实测的体外及体内数据

结果

1)采用GastroPlus的机制性去卷积法 (Mechanistic Absorption Model Deconvolution)优化药时曲线,可使预测与实测的药时曲线更加吻合,并建立起符合法规要求的IVIVC模型。

2)用所建立的相关性模型预测新制剂的血浆药时曲线,其结果在统计学可接受的变异范围内。

Ref:Mirza et al., Pharm. Res. (2012)

Dutta, et al, J PHARM SCI, 2005, 94(9), 1949-1956

 

 

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