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解读 || 生理药动学PBPK在FDA等法规部门的指导原则及应用
2017-04-25

解读 || 生理药动学PBPK在FDA等法规部门的指导原则及应用

2017年4月18日,“生理药动学PBPK在FDA等法规部门的指导原则及应用”技术讲座,在上海药物所顺利召开。

讲座主要分享了2016年EMA, FDA先后发布PBPK 指导原则草案的原因,法规监管部门的目的,指导原则中的要点。

近50名来自制药企业、学术单位的科研人员参加了本次讲座。

讲座报告人为美国Simulations Plus 技术总监Viera Lukacova,周海英博士担任了本次翻译。

请复制以下链接,下载讲座中英文版PPT:https://pan.baidu.com/s/1b1afVK

讲座伊始,Lukacova博士讲述了欧美制药企业提交给法规部门的申请资料中含有PBPK建模的越来越多,企业的目的是通过建模与模拟豁免部分生物等效性试验或临床试验,或为下一步试验提供决策。

PBPK应用趋势

2012年,FDA收到的PBPK申请有33个,而到2013年增加到84个;主要的应用方向在药物相互作用DDI,儿童人群预测,药物在体内的吸收预测。

此外新的应用方向有:儿童人群中的DDI预测,首次人体预测FIH,药物在体内的分布预测,特殊人群如患者中的预测。

EMA的情况与FDA相似,2015年收到的PBPK申请超过31个,应用方向也相似,新的应用上除了基于代谢酶CYP,转运体介导的DDI外,还有部分申请中为胃肠道PH变化引起DDI 变化的研究。


 

法规监管部门的内部应用

法规监管部门接收制药企业提交的PBPK建模后,在审评期间,同样需要搭建PBPK模型,对制药企业提交的模型进行验证;从而有利于与制药企业的沟通,及为下一步试验提供建议和决策。
此外,FDA内部也会进行额外的科学研究,如FDA仿制药部门发表的这篇文章,是关于如何用PBPK进行质量控制。


 

发布PBPK指导原则草案的目的

制药企业提交的申请日益增多,而每个申请无标准的格式,导致FDA,EMA需与申请方进行多次沟通。因此,EMA和FDA发布指导原则草案的目的:提高审评效率,也为制药企业提供明确的指导。

发布的PBPK指导原则草案要点

FDA主要关注在提交的报告中的标准格式及结构。

EMA除了报告外,还关注PBPK模型的质量(是否正确?是否有好的预测能力),因此,EMA还要求制药企业或软件开发商提供大量的证明文件。


 

PBPK报告的要点

1)模型的假设具体内容是什么?这样法规部门才好判断假设是否合理
2)输入参数的具体数值及对应的来源:是实验值?预测值?还是软件优化得到的数值?
3)对参数进行PSA参数敏感性分析。

FDA要求提交的申请资料中必须含建模的所有文件(包括支持文档)。

FDA对PBPK报告的结构与文章发表相似,在材料Materials部分需提供建模的方法,参数,模拟的设计,采用什么软件等。

结果需验证模型的准确性,并提供验证的方法。

对PBPK平台质量验证的要求

此外,Lukacova博士还分享了两个应用实例。


案例1:生产工艺改变后导致粒径分布变更,不同批次间是否BE?通过建模与模拟,最终FDA豁免了该生物等效性试验。

案例2:采用PBPK考察小于1岁婴幼儿的用药方案

最后,与会人员根据自己的业务情况,进行了讨论与问答。

 
 
 
 
 
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