问题解答 | 如何根据大鼠的组织分布结果,预测人体的组织分布行为?
如何根据大鼠的组织分布结果(模型预测或实验测定),预测人体的组织分布行为?
在使用GastroPlus软件建立的PBPK模型中,药物在各组织的分布取决于各组织的Kp值(组织/血浆分配系数)。Kp值与药物的fup、Rbp、pKa、logP以及各组织的组成成分(比如:磷脂、中性脂质的含量有关;
在大鼠PBPK模型准确的基础上,即该模型可以准确预测药物在大鼠体内的ADME过程,考察在大鼠PBPK模型中软件计算的各组织Kp值与实测Kp值是否一致(默认的Kp值计算方法为:Lukacova(Rodger-Single)):
若一致,则人体各组织的Kp值采用相同的计算方法(如同样使用默认的Kp值计算方法)预测人体的分布特征,但同时还需要注意该方法能否准确计算药物的人体血浆分布体积Vss;
若不一致,需要在大鼠PBPK模型中,依据实测Kp值对模型计算的Kp值进行调整,如将计算的所有组织Kp值都调放大1.2倍(或仅调整部分组织的Kp值),也可通过调整logP优化Kp值(参考:https://mp.weixin.qq.com/s/Jq77kxV-t2VNcc4f9odo5A),同时需要注意调整Kp值后是否可以准确反映大鼠的实测Vss。此时,人体各组织的Kp值可采用大鼠相同的Kp值计算方法并进行相同的参数调整后得到;
若大鼠各组织的Kp值均为输入的实测值,则可根据大鼠和人的fup、Rbp推算人体各组织的Kp值,相应的考虑与计算方法如下:
1) 对于扩散限速型组织,人体各组织的Kp值推算可采用下述方法一:
Kp,Human = Kp, Rat × fup,Human / fup, Rat,
该方法成立的前提(或假设)是药物在大鼠和人体组织中游离药物分配系数相同(Kp,u,Rat=Kp, u,Human),参考文献:Drug Metab Dispos. 2007 Oct;35(10):1766-80;Clin Pharmacokinet 2006; 45 (5): 511-542。
亦可采用下述方法二,推算人体各组织的Kp值:
参考文献:Cancer Chemother Pharmacol (2012) 69:1567–1582
2) 对于渗透限速型组织:
通常可保持人和大鼠各组织的PStc (mL/s) (渗透性与细胞膜表面积的乘积,用于描述药物在渗透限速型组织中细胞外和细胞内空间之间的被动扩散速率)相同,以推算人体的组织浓度变化特点。
Kp值计算方法的调整,操作要点:
第一步:打开Kp值计算方法的窗口
第二步:更改Kp值的计算方法,左侧为扩散限速型组织,右侧渗透限速型组织
第三步:点击Calc Kps:…使用第二步中选中的方法计算各组织的Kp值
若打算使用实测的Kp值或调整计算的Kp值(如调整Lukacova(Rodger-Single)计算的Kp值),则在第二步时选择User Defined,然后直接更改各组织的Kp值即可,如下图: