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Simulations Plus公司，AIDD应用部首席科学家

1. GLP-1激动剂的重要性

• GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽）是当前肥胖治疗的核心药物，能有效减重，但存在胃肠副作用（如恶心）。
  优化方向：提高疗效、降低副作用、改善脑穿透性（平衡食欲调控与中枢副作用）。

2. AI驱动的药物设计工具

• ADMET Predictor：快速预测化合物的ADMET属性（吸收、分布、代谢、排泄、毒性），包括口服生物利用度、血脑屏障穿透性等。

• PBPK模型：模拟药物在体内吸收、分布、代谢的全过程，预测动物和人体药效。

• ADMET Predictor的AIDD平台：基于机器学习生成化合物，结合三维药效团匹配，优化活性与ADMET特性。

3. 化合物优化策略

• 案例演示：通过AI生成新化合物，保持GLP-1活性（EC50  <1 nM），同时提升脑穿透性（LogBB >-1）。

• 多参数优化：平衡效力、安全性、代谢稳定性（如CYP3A4抑制风险）、合成难度等指标。

• 工具链整合：从虚拟筛选→ADMET预测→动物模型验证→临床前决策支持，实现高效迭代。

1.  目标设定

• 明确优化方向：如提高脑穿透性（治疗中枢性肥胖相关疾病）或降低胃肠副作用。

2. 数据准备

• 收集现有化合物数据：包括细胞活性（EC50）、体外ADME数据（溶解度、代谢稳定性、血脑屏障穿透性等）。

• 构建QSAR模型：利用历史数据训练机器学习模型，预测活性与ADMET属性。

3. ADMET预测与筛选

• 使用ADMET Predictor快速评估：口服生物利用度、血脑屏障穿透性（LogBB模型）。

• 代谢风险（如CYP3A4抑制）、毒性风险（如肝毒性）。

• 过滤成药性低的化合物：剔除ADMET风险评分高或脑穿透性差的分子。

4.    AI驱动的化合物生成

•  AIDD平台操作：

  输入种子化合物（活性最优的分子骨架）。 

  设定优化目标：最大化脑穿透性（LogBB）、最小化ADMET风险、保持活性。 

  结合三维药效团相似性（Pharmacophore）确保新分子与靶点结合模式一致。

5.    多维度优先级排序

• 使用MCDA工具：综合评分（权重分配示例）：
  筛选Top候选分子：如预测口服生物利用度>30%、脑/血浆浓度比>1。

6. 实验验证与迭代

• 合成优先级高的化合物，测试体内PK/PD（药代动力学/药效动力学）。

• 将新数据反馈至模型，持续优化算法（ADMET Predictor数据库更新）。

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