本次课程聚焦DILIsym在药物性肝损伤（DILI）机制解析、安全性比较及临床剂量优化中的应用。课程中王钰玺老师介绍了该定量系统毒理学（QST）平台如何通过整合PBPK与体外毒性数据，预测肝毒性风险、阐明损伤机制，并结合AKR1C3抑制剂、CGRP拮抗剂及Emvododstat三个典型案例，展示了其在指导临床方案优化、支持监管沟通及降低新药研发失败风险方面的核心价值。

王钰玺

凡默谷，技术主管

课程重点展示了DILIsym在三个场景下的应用价值，为制药企业在药物开发决策、机制研究及风险管控方面提供了有力支持。

针对AKR1C3抑制剂BAY1128688在IIa期临床试验中出现的肝损伤信号（ALT升高）与高胆红素血症，研究团队利用DILIsym构建了PBPK/QST联合模型。通过模拟分析，研究证实BSEP（胆汁盐输出泵）的竞争性抑制是导致药物蓄积性肝损伤的主要机制，而线粒体电子传递链（ETC）抑制及氧化应激的贡献较小。该案例展示了模型在解析复杂毒性机制、区分主要肝损伤因素方面的应用潜力。

在CGRP受体拮抗剂的开发中，第一代药物Telcagepant因显著的肝毒性终止开发。DILIsym被用于对比Telcagepant、MK-3207与新一代药物Ubrogepant的肝损伤风险。模型成功复现了前两者的临床肝毒性表现，同时预测Ubrogepant在治疗剂量下具有良好的肝脏安全性。这一定量化的安全性评估结果被纳入NDA申请资料，支持了FDA批准Ubrogepant上市，且说明书中无需包含肝毒性警告，体现了模型在监管科学中的价值。

Emvododstat在实体瘤高剂量试验中曾出现肝衰竭案例。为探索其在急性髓系白血病（AML）患者中的应用可行性，研究利用DILIsym进行了回顾性验证与前瞻性预测。模型准确模拟了高剂量下的毒性，并预测了降低剂量后（用于AML治疗）的肝脏安全性。后续的AML临床试验结果验证了模型的预测，证实了基于模型的剂量优化能够有效规避肝毒性风险，从而挽救了该药物在特定适应症中的开发前景。

综上所述，DILIsym能够帮助制药企业在早期发现肝毒风险、阐明机制、优化给药方案，并与监管机构高效沟通，从而降低研发失败成本，加速安全有效的新药上市。

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