Simulations Plus开发的THALES定量系统药理学平台，支持多学科QSP模型构建，包括核心生物过程库，可快速适配特定适应症如前列腺癌（mCRPC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。这些模型基于大量临床数据训练，验证了预测准确性，例如成功预测Lag3抑制剂联合疗法的响应率。通过虚拟患者群体，QSP建模助力剂量优化、患者分层和机制解释，提升个性化治疗策略。

Ryan Suderman

Simulations Plus，QSP建模总监

Cameron Meaney

1. 作用

构建疾病特异性模型：在实体瘤核心模型库的基础上，针对转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的特点进行了定制化扩展。最关键的增加是整合了前列腺特异性抗原（PSA）作为重要的诊断和疗效监测生物标志物。

约束生物学和药理学参数：利用多种数据源（如已发表的体外实验数据）来量化和校准模型中的关键生物学过程。例如，量化了血管内皮生长因子（VEGF）对T细胞杀伤癌细胞能力的抑制作用，以及恩杂鲁胺、奥拉帕尼等药物诱导癌细胞凋亡的效应。

预测多维临床终点：模型能够预测一系列对临床决策至关重要的终点指标：

疗效终点：基于RECIST 1.1标准的客观缓解率（ORR）、最佳总体缓解（BOR），包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。

生物标志物终点： PSA水平较基线降低50%或90%的患者比例。

时间终点：起效时间（TTR）和缓解持续时间（DOR）。

生存终点：通过机器学习模型关联模型输出与无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）数据。

定义虚拟患者群体：模型精确代表了mCRPC临床试验的典型患者群体（如化疗初治、至少一个转移灶、ECOG 0-1分），并能够进一步细分亚群（如携带BRCA1/2或ATM突变的患者）。

2. 价值

加速疗法开发：通过同时拟合多种单药和联合疗法（包括化疗、检查点抑制剂、雄激素相关疗法、PARP抑制剂等）的临床数据，模型能够预测新疗法或新组合在目标人群中的潜在疗效，从而减少对大量初期临床试验的依赖。

应对组合疗法复杂性：mCRPC的治疗方案日益复杂（如免疫联合靶向）。QSP模型提供了一个计算平台，用于评估不同药物组合的效果，帮助优先选择最有潜力的方案进行临床测试。

支持个性化医疗：QSP模型能够模拟特定患者亚群（如基因突变携带者）对治疗的反应，为生物标志物驱动的精准医疗和临床试验患者筛选提供见解。

提升决策信心：QSP模型对多种疗法（如卡巴他赛、阿比特龙、纳武利尤单抗+伊匹木单抗）的临床终点（BOR, ORR, PSA反应）的预测结果与临床数据吻合良好，且提供了不确定性度量（90%置信区间），这增强了模型预测的可靠性，为研发决策提供了量化依据。

1. 作用

扩展核心生物学表征：相较于核心模型库，NSCLC模型包含了更丰富的生物学细节：

• 区分了不同的组织学类型（鳞状 vs. 非鳞状）。

• 更明确地表征了抗原生成过程（癌细胞凋亡产生抗原，激活T细胞，形成免疫正向反馈）。

整合广泛的治疗干预手段：模型涵盖了NSCLC领域大量已获批和研究的疗法，包括多种检查点抑制剂单药及其与化疗的联合、检查点抑制剂之间的联合（如PD-1/PD-L1抑制剂与CTLA-4、LAG-3抑制剂的组合）以及VEGF抑制剂等。

进行盲法预测与验证： 模型曾成功前瞻性地预测了纳武利尤单抗（Nivolumab）与LAG-3抗体联合疗法的疗效（预测ORR 42% ± 5%），该预测后续与默克公司公布的帕博利珠单抗（Pembrolizumab）联合LAG-3抗体的临床数据（ORR 47%）高度一致，证明了模型的预测能力。

模拟复杂临床试验方案： 利用THALES平台，模型能够精确模拟包含不同治疗线数、患者分流条件（如基于组织学类型或前期治疗反应）的复杂临床试验方案。

预测生存终点： 模型能够生成与临床观察数据高度匹配的无进展生存期（PFS）曲线，并对完全缓解（CR）和部分缓解（PR）率等深度缓解指标进行预测。

2. 价值

指导新兴靶点与组合策略： 模型对LAG-3联合疗法成功的前瞻性预测，展示了QSP在评估新兴靶点和创新组合方面具有强大的指导价值，有助于企业在早期研发阶段做出更明智的投入决策。

优化临床试验设计： 模型能够模拟不同患者亚群（如按组织学分型）、不同用药顺序和联合方案的效果，帮助设计更高效、更有可能成功的临床试验，例如识别最有可能从特定疗法中获益的患者群体。

解析疗效差异的机制： 通过分析虚拟患者群体，模型可以深入探讨为何某些患者对治疗有反应而另一些则没有，为理解疗效差异背后的生物学机制提供见解，例如展示联合疗法如何将疾病稳定的患者转化为治疗应答者。

处理高度复杂的治疗方案：NSCLC的治疗选择极其繁多且复杂。QSP模型通过同时整合和拟合数十项临床试验数据（涉及多种药物和组合），提供了一个统一的框架来理解和导航这种复杂性，评估不同策略的相对优劣。

提供可靠的疗效预测：模型对PFS等关键临床终点的准确拟合和验证（例如67%的保持数据落在模型90%置信区间内），使其成为评估竞品化合物、优化给药方案和剂量选择的可靠工具，降低了后期研发失败的风险。

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